男人撕开奶罩揉吮奶头视频,精品影院,毛片无码国产,美女视频黄频a美女大全免费下,久久无码人妻精品一区二区三区

4月13日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬和于曉教授團隊在Nature雜志分別以 “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”為題，背靠背發(fā)表兩篇關(guān)于粘附類G蛋白偶聯(lián)受體（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果，闡明aGPCR自激活及對機械力感知的機制，提出aGPCR激活的“手指模型”并創(chuàng)新性構(gòu)思出通用多肽配體拮抗劑的開發(fā)方案。

第一項研究成果由山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、高等醫(yī)學(xué)研究院孫金鵬教授主導(dǎo)，聯(lián)合中科院上海藥物所徐華強教授及德國Rudolf Sch?nheimer研究所Ines Liebscher教授團隊共同完成。山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為第一作者單位，孫金鵬教授、徐華強研究員和Ines Liebscher教授為論文的共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生平玉奇，肖鵬教授，楊帆教授，博士研究生趙儒嘉、郭盛超、嚴旭和吳襄為論文的共同第一作者。第二項研究工作由于曉教授與孫金鵬教授團隊共同主導(dǎo)，聯(lián)合國家蛋白質(zhì)中心孔亮亮課題組、西安交通大學(xué)張磊教授團隊完成，孫金鵬教授、于曉教授、孔亮亮和張磊教授為共同通訊作者，山東大學(xué)第二醫(yī)院為第一作者單位，肖鵬教授，郭盛超，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生文鑫、賀慶濤、林慧、黃深明，西安交通大學(xué)張磊教授團隊博士研究生緱璐為論文的共同第一作者。

圖1 aGPCR依賴Stachel激活的三種假設(shè)模型

“力”能決定細胞命運，生命體對力的感知非常重要，機械力刺激驅(qū)動許多生理過程，對于細胞的動態(tài)以及機體的正常生長運行都是至關(guān)重要的。在“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”研究工作中，孫金鵬教授團隊以粘附類受體GPR133和GPR114作為模型進行結(jié)構(gòu)分析，探究 Stachel序列介導(dǎo)的aGPCR激活機制（圖1）。發(fā)現(xiàn)GPR133 GPS位點發(fā)生水解，在質(zhì)膜上發(fā)生NTF-CTF分離，GPR114不發(fā)生自水解，能夠感知機械力。并且通過功能實驗證明了受體感知機械力后通過Stachel序列激活受體，冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析進一步確定了Stachel中的5個疏水氨基酸組成的保守HIM (F^ss-03xφφφxφ^ss-09)在Stachel序列與受體相互作用中起著核心作用，揭示了粘附類受體在機械力作用下依賴Stachel序列激活的激活機制，對Stachel序列介導(dǎo)的aGPCR與G蛋白偶聯(lián)機制有了深入了解。

圖2 發(fā)展aGPCR通用的肽拮抗劑改造策略

a.Stachel肽基激動劑和拮抗劑的序列比對。通過Fss03突變?yōu)镈^ss03或E^ss03，用藍色框標出。Ψ: 4-MeF。b. Stachel肽基拮抗劑F601D和F601E影響ADGRG2介導(dǎo)的CFTR電流響應(yīng)。

在“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”研究工作中，于曉教授和孫金鵬教授團隊通過冷凍電鏡技術(shù)解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了Stachel序列中5個疏水氨基酸呈手指狀分布，在Stachel序列介導(dǎo)的激活過程中起到了主要作用，因此提出了aGPCR激活的通用“finger”模型激活模式，并命名為手指模型。

前期，于曉教授和孫金鵬教授團隊曾報道了基于ADGRG2Stachel序列改造的短肽激動劑配體VPM-p15，本研究結(jié)合aGPCR激活的手指模型，進一步優(yōu)化改造獲得了高親和力的VPM-IP15配體，基于IP15與ADGRG2全長的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)與受體疏水作用的增強揭示了IP15配體與全長ADGRG2親和力提高的具體機制。之后通過一系列生化實驗發(fā)現(xiàn)IP15中F^ss03替換為D/E的負電改造使其成為ADGRG2的拮抗劑。這種通過多肽激動劑進行負電改造獲得多肽拮抗劑的策略，如同在激活的手指模型的食指上帶了個戒指，決定性地改變了粘附類受體多肽地功能（圖2）。本研究針對F^ss03進行極性改造，開發(fā)了一種aGPCR家族拮抗性短肽配體的通用改造方法。

兩項研究工作在課題開展、思路凝練和文章寫作等方面分別得到了山東大學(xué)齊魯醫(yī)院馮世慶教授、山東大學(xué)第二醫(yī)院王傳新教授的指導(dǎo)和大力支持。孫金鵬教授與馮世慶教授長期以來就粘附類受體展開一系列合作，目前已取得顯著進展（PNAS 2022），推動了靶向粘附類受體的疾病的藥物設(shè)計與開發(fā)；孫金鵬教授與王傳新教授長期以來就粘附類受體展開合作，篩選并鑒定了多個GPCR腫瘤標志物靶點；針對粘附類受體開發(fā)了特異性探針，實現(xiàn)了粘附類受體的特異性標記，為靶向粘附類受體相關(guān)疾病的鑒定和治療奠定了基礎(chǔ)。

于曉教授課題組長期聚焦于胰島穩(wěn)態(tài)的作用及調(diào)節(jié)機制，闡明了跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對胰島β細胞分泌功能及胰島穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控機制，包括GPCR下游偏好性信號途徑和第二信使的信號時序等（Cell Metabolism 2022, Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了胰島中δ-β細胞環(huán)路在胰島穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用（J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；開發(fā)了選擇性調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對胰島穩(wěn)態(tài)失衡發(fā)展新的干預(yù)策略（Cell 2021，PNAS 2021，Cell Research 2014，Cell Reports 2016）等。

孫金鵬教授課題組長期從事膜受體G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的相關(guān)研究，聚焦于GPCR功能多樣性的細胞機制以及針對GPCR的藥物發(fā)展，在aGPCR家族中發(fā)現(xiàn)了GPR97是糖皮質(zhì)激素的膜受體，發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體的內(nèi)源性別構(gòu)調(diào)節(jié)因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活A(yù)T1R等（Nature 2021，Cell Research 2021，Nature Commun 2017，2021, PNAS 2022）；創(chuàng)新性地提出了GPCR磷酸化編碼的“笛子模型”（Nature Commun 2015，2021, PNAS 2021），多聚脯氨酸碼頭分選及別構(gòu)建調(diào)控理論（Nature Chem Biol 2018）；闡明了多個GPCR對胰島功能，糖代謝和體外組織再造的調(diào)控作用，為進一步靶向GPCR偏向性信號途徑的藥物設(shè)計提供了指導(dǎo)（Biol Psychiatry 2017， Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015）；闡明了快樂激素多巴胺受體以及肝腸軸樞紐膽汁酸受體識別其內(nèi)源性配體，及偏好性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及癢覺感知的分子機制（Nature 2020，2021a，2021b，Nature 2022b, Cell 2021）等。

兩項研究都得到國家重點研發(fā)計劃基金、國家杰出青年科學(xué)基金、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金、自然基金委重點基金和山東省優(yōu)秀青年基金的支持。

文章鏈接：

1.Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs

2.Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4