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南科大科研團(tuán)隊(duì)在研發(fā)口服有效的新型RdRp抑制劑藥物方面進(jìn)行了探索，已經(jīng)設(shè)計(jì)并合成了一系列核苷類似物。目前，新化合物“SHEN26”作為治療COVID-19候選化合物正在進(jìn)行臨床前研究。新化合物“SHEN26”結(jié)構(gòu)簡單，合成容易，Ames試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變毒性，溶解度良好，價(jià)格低，可口服，目前已申請(qǐng)專利。

根據(jù)瑞德西韋和GS-441524的結(jié)構(gòu)，我們團(tuán)隊(duì)新設(shè)計(jì)合成的一批改良型化合物中，已發(fā)現(xiàn)候選化合物“SHEN26”。該化合物合成簡單，成本可大幅降低，且生物利用度已達(dá)到98%以上（可口服），當(dāng)下正在緊張的進(jìn)行臨床前靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。該項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入深圳市賽馬項(xiàng)目，得到了深圳市科創(chuàng)委和廣東省科技部的資金支持，并已經(jīng)尋求到了國際化的具有臨床經(jīng)驗(yàn)的合作伙伴和資本。一旦獲批該藥將成為新一代針對(duì)治療新冠的口服藥。

1.實(shí)力強(qiáng)勁，我們團(tuán)隊(duì)從事研究綠色高效不對(duì)稱氫化技術(shù)在醫(yī)藥合成中的應(yīng)用。在對(duì)新冠肺炎藥物研發(fā)之前，對(duì)其他疾病的藥物研發(fā)由來已久，因此具備了豐富的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)實(shí)力。

1.1西他列汀是默克公司開發(fā)的一類稱為二肽酶IV抑制劑的新型降血糖藥物，我們團(tuán)隊(duì)將自己課題組開發(fā)的高效不對(duì)稱氫化反應(yīng)成功應(yīng)用于西他列汀中間體的工業(yè)化合成中，取得了優(yōu)異的結(jié)果(底物/催化劑比=1萬,ee值99%)，關(guān)鍵中間體已經(jīng)在創(chuàng)建的Chiral Quest(凱瑞斯德有限公司）實(shí)現(xiàn)了年產(chǎn)百噸級(jí)的工業(yè)化合成，目前占據(jù)了全世界規(guī)范注冊(cè)市場仿藥70%左右的份額。

1.2度洛西汀（商品名：欣百達(dá)）是禮來公司開發(fā)的特效抗抑郁癥藥物，我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新型合成路線采用2-乙酰噻吩為原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)和不對(duì)稱氫化反應(yīng)，最后與氟萘縮合得到度洛西汀，合成僅需要3步。該路線采用我們研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的高效不對(duì)稱氫化催化作為關(guān)鍵步驟，不需脫甲基，目前已經(jīng)在凱瑞斯德實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)大于80噸的工業(yè)化合成，成為高效高選擇性還原化學(xué)在中國醫(yī)藥生產(chǎn)中的生動(dòng)實(shí)例。度洛西汀的新型合成路線與傳統(tǒng)路線相比，總成本降低74%，排污成本降低82%，目前已經(jīng)在江西工廠投產(chǎn)。關(guān)鍵中間體目前占世界仿制藥80%左右的份額。

1.3雷米普利由德國Hoechst公司開發(fā)，產(chǎn)率只有40%，每生產(chǎn)40噸產(chǎn)生60噸廢料，污染嚴(yán)重，浪費(fèi)嚴(yán)重。我們團(tuán)隊(duì)開發(fā)的雷米普利的新型合成方法采用Vilsmeier-Haack反應(yīng)制備關(guān)鍵的醛中間體，采用Erlenmeyer 反應(yīng)生產(chǎn)用于氫化的中間體，僅需11克催化劑即可生產(chǎn)400千克產(chǎn)品(底物/催化劑比=8萬)，實(shí)際達(dá)到16萬，考慮到綜合操作等因素，生產(chǎn)過程中反而采取了8萬的底物/催化劑比，即使如此其總成本仍降低了45%。雷米普利原料藥是我們創(chuàng)立的Chiral Quest(凱瑞斯德有限公司）的合作工廠生產(chǎn)的，年產(chǎn)已經(jīng)超過10噸。

1.4除了以上的三種藥物，運(yùn)用新型合成方法改進(jìn)的藥物還有：艾沙度林、多替拉韋、利美戈潘、阿瑞吡坦和羅拉吡坦、沙庫必曲、依折麥布、孟魯司特、西那卡塞、尼古丁、苯福林、立他司特、多佐胺、前列腺素類藥物等等。

2.我們團(tuán)隊(duì)實(shí)力以及科研成就解析

我自2015年全職回國已經(jīng)有7年了，曾擔(dān)任南方科技大學(xué)化學(xué)系創(chuàng)系系主任，現(xiàn)任理學(xué)院副院長、南科大坪山生物醫(yī)藥研究院院長。這幾年我的科研團(tuán)隊(duì)在南科大做的工作還是比較突出的，自然指數(shù)發(fā)表文章95篇，在美國的時(shí)候，拿到了美國化學(xué)會(huì)的Cope Scholar獎(jiǎng)，也有以我名字命名的人名反應(yīng)——張烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)（Zhang enyne cycloisomerization）。大家知道自然指數(shù)(Nature Index)是一個(gè)衡量科研單位學(xué)術(shù)水平的重要指標(biāo)之一，對(duì)于科研單位的學(xué)術(shù)水平有時(shí)候需要客觀數(shù)據(jù)說話，數(shù)據(jù)不一定全面，但有一定參考價(jià)值。包括了82種雜志，大家可以看到南科大這幾年自然指數(shù)的排名在快速增長，從2015年到2022年間國際排名從第492名增長到第41名，國內(nèi)排名從63名增長到11名，這其中有我的科研團(tuán)隊(duì)很大的貢獻(xiàn)。

最近幾年(2018-2020年)，我的團(tuán)隊(duì)自然指數(shù)文章占南科大的8%左右，在全校排名是名列前茅的。特別是在研究領(lǐng)域不對(duì)稱氫化領(lǐng)域的Scifinder Frequency的研究成果，在2015年文章和專利數(shù)的總數(shù)234篇，當(dāng)時(shí)諾獎(jiǎng)獲得者Noyori是137篇，經(jīng)過幾年的發(fā)展，我們現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)424篇，在全球排在第一位。在烯烴復(fù)分解領(lǐng)域，Sci Finder排名第一位的是我?guī)熜諫rubbs，發(fā)表了539篇文章和專利，Grubbs和Noyori獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，工作做得早和多，我們是站在他們的肩膀上進(jìn)一步開展原始創(chuàng)新科學(xué)研究（從0到1）。關(guān)于產(chǎn)業(yè)化方面的經(jīng)歷，我創(chuàng)建過兩家公司，第一家公司Chiral Quest(凱瑞斯德有限公司），公司做的西他列汀和度洛西汀這兩種藥，在全世界份額占了70%以上，能夠治療糖尿病等，目前上億人在用這個(gè)藥。第二家公司是南科大第一批孔雀團(tuán)隊(duì)——Catalys(凱特立斯（深圳）科技有限公司)，同時(shí)得到深圳市龍崗區(qū)的支持，已經(jīng)做了十幾個(gè)重大藥物的重大突破。我們仿制藥競爭的關(guān)鍵是通過手性控制、采用新的工藝，把部分原料藥中間體的成本降低40%-70%。

在研的1200種新藥中，820種是手性藥，占研發(fā)藥物總數(shù)的70%，不對(duì)稱氫化是做手性藥物最有效的方法，70%以上的手性分子的工業(yè)化過程是用不對(duì)稱氫化達(dá)到的，所以我對(duì)不對(duì)稱氫化技術(shù)情有獨(dú)鐘，這是一個(gè)卡脖子的關(guān)鍵技術(shù)，我們希望的是做重要且實(shí)用的化學(xué)反應(yīng)我的科研團(tuán)隊(duì)，的主要科學(xué)研究宗旨是根據(jù)國家需求、搞原始創(chuàng)新，做最實(shí)用的和最有基礎(chǔ)應(yīng)用價(jià)值的研究，是做能出頂天立地的工作。我們的關(guān)鍵科學(xué)問題是發(fā)展配體，如何提高化學(xué)反應(yīng)的效率和選擇性是關(guān)鍵要很好的活性，很好的選擇性，很好的穩(wěn)定性，如何達(dá)到這樣一個(gè)高度的平衡？能夠做到把一個(gè)超高效的催化劑用到藥物合成中，是我們關(guān)心的問題。

我們來簡單的介紹一下重大的發(fā)現(xiàn)和科學(xué)運(yùn)用，我們是世界上第一個(gè)提出來原始創(chuàng)新三齒配體對(duì)酮的還原的，經(jīng)過30年的努力，現(xiàn)在已經(jīng)達(dá)到了99.9%的ee值，百萬轉(zhuǎn)化數(shù)，我們的原始創(chuàng)新工作和后續(xù)工作超過了20年的專注與努力，這個(gè)配體和Ir結(jié)合的催化劑，有6個(gè)d電子，是半填充的、很穩(wěn)定的，上面有三個(gè)負(fù)氫，是高活性的，并且是18電子配位飽和的，所以正因?yàn)檫@樣的原因，我們才能達(dá)到這個(gè)3S（Speed,Selectivity,Stability）的標(biāo)準(zhǔn)，百萬轉(zhuǎn)化數(shù)的催化劑，99%以上的ee值，這個(gè)催化劑的合成也是非常簡潔的、可調(diào)的，我們?cè)缇蛯?shí)現(xiàn)了公斤級(jí)的生產(chǎn)，有了這個(gè)之后，就可以把各種酮還原，系統(tǒng)的解決問題，達(dá)到百萬轉(zhuǎn)化數(shù)，99%以上的ee值，多個(gè)手性中心都可以構(gòu)建，有了這個(gè)工具之后，可以做很多實(shí)用的東西。

比如說我跟陳根強(qiáng)副教授在《Nature Chemistry》雜志上發(fā)表的文章，是用我們的人名反應(yīng)，加上高效的不對(duì)稱氫化，把17步的合成變成6步合成，因此也在基金委的網(wǎng)站上面作為重點(diǎn)工作來點(diǎn)評(píng)，這是二十年在全合成領(lǐng)域中國作者在nature chemistry雜志上僅發(fā)表2篇文章，我們就占其中一篇。我們團(tuán)隊(duì)也特別注意新概念的建立，希望把有機(jī)催化和金屬催化結(jié)合在一起，用有機(jī)催化來控制他的選擇性，金屬催化達(dá)到他的反應(yīng)性，我們的雙膦-硫脲這種催化劑有非常好的特點(diǎn)，是一個(gè)對(duì)不對(duì)稱氫化最廣譜的配體，并且得到了國際上的一些好評(píng)，用離子相互作用也可以做成一些，用非共價(jià)鍵來導(dǎo)向的不對(duì)稱氫化，這些工作在《Accounts》上面作了總結(jié)發(fā)表了一篇Review，為不對(duì)稱氫化開拓了新的方向。

我們也特別注意發(fā)展一些新型的配體，比如說含氧的手性雜環(huán)螺環(huán)結(jié)構(gòu)，是非常獨(dú)特的一個(gè)新的結(jié)構(gòu)和催化劑，有了這個(gè)催化劑之后，開拓了沙庫必曲的新合成路線，目前中國高血壓的病人有3億多人，用沙庫必曲，纈沙坦來治療的話，這是諾華的重大戰(zhàn)略的藥，全球廣泛關(guān)注，用我們的新型催化劑，達(dá)到非常好的效果，現(xiàn)在已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)3批次40公斤放大，將來很快就能做上噸、幾十噸甚至千噸級(jí)的合成。

最后來總結(jié)一下，我們大力發(fā)展有自主產(chǎn)權(quán)、高質(zhì)量、低污染、低成本的安全可控的創(chuàng)新合成工藝，我們的奮斗目標(biāo)是以最快的速度，最簡單的工藝路線，最環(huán)保的化學(xué)，最安全的流程，最低的價(jià)格，最短的路線，實(shí)現(xiàn)可以大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用的產(chǎn)品，我們的合作單位有許多上市藥企合作。

3.備注：專家成就解析

張緒穆教授的主要科學(xué)貢獻(xiàn)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（1）基于二茂鐵骨架的超高效手性三齒配體的開發(fā)與應(yīng)用：上個(gè)世紀(jì)90年代，張緒穆教授在國際上率先將手性三齒配體應(yīng)用于簡單酮不對(duì)稱（轉(zhuǎn)移）氫化。1998年，首次發(fā)展的三齒配體ambox在不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化、不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性控制。從2016年開始，以廉價(jià)的Ugi胺為手性原料，陸續(xù)發(fā)展了f-amphox、f-amphol、f-ampha、f-amphamide等一系列容易合成、結(jié)構(gòu)可調(diào)的二茂鐵骨架手性三齒配體，在羰基化合物的不對(duì)稱氫化中表現(xiàn)超高的催化效率(TON:1,000,000)和對(duì)映選擇性(>99% ee)，含膦大位阻二茂鐵骨架的引入不僅提高了配體的活性和選擇性，也使得配體更加穩(wěn)定和更加容易修飾。

（2）剛性、富電子手性雙膦配體的開發(fā)與應(yīng)用：張緒穆教授在手性配體的合成和應(yīng)用方面做出了許多開創(chuàng)性的工作，發(fā)展了系列剛性、富電子的三烷基雙膦配體，如TangPhos、DuanPhos、Binapine等應(yīng)用于銠金屬的不對(duì)稱氫化。該類富電子膦配體能夠加速一價(jià)銠對(duì)氫氣的氧化加成，提高反應(yīng)性。同時(shí)，強(qiáng)的反位效應(yīng)可以減少產(chǎn)物抑制，提高轉(zhuǎn)化數(shù)。由于配體的剛性，能給出很好的立體選擇性。以上幾種特性，使得該類配體成為銠金屬不對(duì)稱氫化中的超實(shí)用配體，廣泛應(yīng)用于凱瑞斯德生化（蘇州）有限公司工業(yè)化生產(chǎn)，其中多個(gè)配體的金屬絡(luò)合物已經(jīng)成為商業(yè)可得的高效金屬催化劑，可以從試劑公司Strem或Aldrich購買得到 (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1278；Chin. J. Chem. 2021, 39, 954)。

（3）基于“氫鍵相互作用”策略，發(fā)展了雙功能有機(jī)-金屬催化手性雙膦-(硫)脲配體：在過去的幾十年里，金屬催化和有機(jī)催化取得了巨大的成功，這兩個(gè)領(lǐng)域分別獲得2001年和2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，但仍存在很多僅使用有機(jī)催化或金屬催化難以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)。將有機(jī)催化和金屬催化聯(lián)合起來解決單一催化劑面臨的難題是熱門研究領(lǐng)域之一。有機(jī)與金屬雙催化模式間往往存在催化劑、底物、中間體等不兼容問題。因而，非常有必要發(fā)展新的不對(duì)稱催化策略，將有機(jī)催化和金屬催化結(jié)合到同一分子中，發(fā)展雙功能的新型有機(jī)-金屬催化劑，一方面運(yùn)用有機(jī)催化單元對(duì)底物進(jìn)行活化和手性誘導(dǎo)，另一方面通過金屬催化單元對(duì)底物進(jìn)行多重活化，高效地實(shí)現(xiàn)一些僅用有機(jī)催化或金屬催化難以催化的反應(yīng)，為實(shí)現(xiàn)挑戰(zhàn)性的新反應(yīng)提供了有力途徑?；诖?，運(yùn)用“氫鍵相互作用”策略發(fā)展有機(jī)-金屬雙功能新型雙膦-硫脲配體ZhaoPhos，該配體中含有金屬催化中手性雙膦配體骨架和有機(jī)催化中的硫脲骨架，是目前應(yīng)用范圍最廣泛的催化體系之一。其擁有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)：合成原料便宜易得、雙功能活化作用、結(jié)構(gòu)易于修飾、對(duì)空氣穩(wěn)定、能大規(guī)模合成。