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Chem. Sci. 封面文章:新型同二聚抗菌肽,對抗超級細(xì)菌感染

來源:化學(xué)加網(wǎng)      2022-02-25
導(dǎo)讀:近日,澳大利亞墨爾本大學(xué)分子科學(xué)與生物技術(shù)研究所(The Bio21 Institute of Molecular Science and Biotechnology)Wenyi Li和 John D Wade 等人在Chemical Science發(fā)表了封面文章利用兩種雙功能接頭四氟苯和八氟聯(lián)苯實現(xiàn)富含脯氨酸抗微生物肽PrAMP(Chex1-Arg20)的二聚化,顯著增強了 Chex1-Arg20 抗微生物活性1。該發(fā)現(xiàn)突出了使用這種全氟芳族雙功能系鏈產(chǎn)生有效的PrAMP二聚體在對抗超級細(xì)菌感染的優(yōu)勢。

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與傳統(tǒng)抗生素不同的抗菌肽(AMP)具有多模式作用和強大的廣譜抗微生物的特點,主要是宿主防御肽,已證明對一系列超級細(xì)菌的多藥耐藥 (MDR) 病原體具有顯著的抗菌活性2。毒性低且具有多種細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的富含脯氨酸AMP (PrAMP) 被認(rèn)為是一類尤其具有前景的候選物,可用于合理設(shè)計以靶向革蘭氏陰性病原體。2017年,Wenyi Li等人通過不同的化學(xué)修飾獲得了富含脯氨酸抗微生物肽單體Chex1-Arg20,拓寬了其抗菌譜3。今年21日,Wenyi Li等人將重點放在了一類全氟芳族化合連接劑上,通過Chex1-Arg20C端硫醇添加到一系列雙功能苯或苯基系鏈中,設(shè)計Chex1-Arg20的二聚化以確定肽方向和接頭長度對抗菌活性的影響。

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抗菌試驗證實二聚體本身顯著增強Chex1-Arg20的抗菌作用,使用四氟苯6和八氟聯(lián)苯7接頭效果為顯著 (上圖結(jié)構(gòu)),由此產(chǎn)生的二聚肽67對革蘭氏陰性菌,特別是WHO重點列出的多重耐藥的鮑曼不動桿菌表現(xiàn)出具有極好的有效作用,且沒有細(xì)胞毒性。同時,通過殺傷動力學(xué)測定發(fā)現(xiàn)PrAMP 67有快速的殺傷速度,為進一步臨床藥理學(xué)動力學(xué)和藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵參數(shù)。

通過機理研究發(fā)現(xiàn)這種全氟芳族連接物具有顯著的剛性和親脂性,熒光報告分子進一步評估了包括對外膜和內(nèi)膜的通透性以及膜電位變化。掃描氦離子顯微鏡成像分析確定了由PrAMPs 67引起的細(xì)菌形態(tài)學(xué)變化,對細(xì)菌膜去極化和膜完整性影響,從而導(dǎo)致膜破碎和細(xì)胞溶解。通過分子動力學(xué)模型計算PrAMP在混合磷脂膜雙層上的潛在吸附和滲透機制,預(yù)測了反膠束狀結(jié)構(gòu)的形成,并在將八氟聯(lián)苯二聚體-NHNH2 7插入脂雙層中心后,膜完整性顯著破壞。這些多重機制也進一步印證了這個類新型同二聚抗菌肽作為新一類抗生素的前景。

此外,他們此類PrAMP可以引起的應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生活性氧也有助于細(xì)菌瓦解,進一步導(dǎo)致細(xì)胞死亡。炎癥因子一氧化氮的減少進一步表明,PrAMPs可以中和來自鮑曼不動桿菌的脂多醣刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子,這是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的抗炎活性的關(guān)鍵因素這種作用可能有助于中和由細(xì)菌感染誘導(dǎo)的炎癥,并增強宿主對細(xì)菌的先天免疫。在PrAMP的處理下,預(yù)成型細(xì)菌生物膜減少了50%以上,進一步證明了這些PrAMP的治療應(yīng)用潛力。

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總結(jié)該報道對新型同二聚抗菌肽PrAMPs 的研究突出了化學(xué)生物偶聯(lián)應(yīng)用的優(yōu)勢,二聚體抗菌肽的抗菌和抗生物膜活性的增強,以及它們在治療應(yīng)用中的免疫調(diào)節(jié)作用和對抗超級細(xì)菌的效力,為迫切開發(fā)新抗菌療法的新時代提供了關(guān)于下一代 PrAMP 的開發(fā)進一步的機制細(xì)節(jié)。


文章鏈接Li, W. et al. Enhancing proline-rich antimicrobial peptide action by homodimerization: Influence of bifunctional linker. Chem. Sci. 2022, 13 (8), 2226-2237. https://doi.org/10.1039/D1SC05662J 

此稿由深圳大學(xué)葉婷根據(jù)最新發(fā)表的Chemical Science 封面文章進行總結(jié)。


參考文獻

(1) Li, W.; Lin, F.; Hung, A.; Barlow, A.; Sani, M.-A.; Paolini, R.; Singleton, W.; Holden, J.; Hossain, M. A.; Separovic, F.; O’Brien-Simpson, N. M.; Wade, J. D. Enhancing proline-rich antimicrobial peptide action by homodimerization: Influence of bifunctional linker. Chem. Sci. 2022, 13 (8), 2226-2237.

(2) Li, W.; Separovic, F.; O'Brien-Simpson, N. M.; Wade, J. D. Chemically modified and conjugated antimicrobial peptides against superbugs. Chem. Soc. Rev. 2021, 50 (8), 4932-4973.

(3) Li, W.; O'Brien-Simpson, N. M.; Yao, S.; Tailhades, J.; Reynolds, E. C.; Dawson, R. M.; Otvos, L.; Hossain, M. A.; Separovic, F.; Wade, J. D. C-terminal modification and multimerization increase the efficacy of a proline-rich antimicrobial peptide. Chem. Eur. J. 2017, 23, 390-396.


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