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手性是自然界的一種基本結(jié)構(gòu)屬性，而生命體都是單一手性的，這就要求與生命健康息息相關(guān)的藥物分子具有特定的立體結(jié)構(gòu)。手性分子的精準(zhǔn)構(gòu)筑一直是合成化學(xué)研究前沿，也逐漸成為跨越生物、醫(yī)藥、材料、信息等多學(xué)科領(lǐng)域的關(guān)鍵物質(zhì)構(gòu)筑難題。近20年來(lái)，有三次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了與手性分子合成相關(guān)的研究。傳統(tǒng)上，對(duì)手性分子消旋體（含一對(duì)鏡像異構(gòu)體）的拆分是獲得光學(xué)純分子（單一鏡像異構(gòu)體）的直接方法。從1848年巴斯德利用顯微鏡加鑷子分離酒石酸以來(lái)，人們發(fā)展了包括物理拆分、化學(xué)拆分和生物拆分等多種消旋體拆分策略。但在拆分過(guò)程中，目標(biāo)手性分子的理論得率只有50%。最理想、最直接的合成方法，莫過(guò)于將外消旋體直接轉(zhuǎn)化為該物質(zhì)相應(yīng)的光學(xué)純化合物，以100%得率獲得目標(biāo)手性分子，這一過(guò)程被稱(chēng)為去消旋化反應(yīng) （圖1左）。然而這一理想路徑屬于熵減過(guò)程，也與動(dòng)力學(xué)微觀可逆原理相悖。如何打破熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)壁壘，發(fā)展高效去消旋化策略，是手性合成一個(gè)挑戰(zhàn)性難題。

圖1.去消旋化反應(yīng)

2011年，羅三中課題組利用所發(fā)展的仿生伯胺催化體系，發(fā)展了首例不對(duì)稱(chēng)烯胺質(zhì)子化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)最小的原子—質(zhì)子的立體選擇性遷移調(diào)控，該體系演化的終極目標(biāo)即是簡(jiǎn)單醛酮的去消旋化。經(jīng)不斷探索，該課題組將仿生伯胺催化與可見(jiàn)光催化創(chuàng)造性聯(lián)動(dòng)，成功實(shí)現(xiàn)了α-芳基醛的高選擇性去消旋化反應(yīng)（圖1右）。該反應(yīng)體系簡(jiǎn)單，條件溫和，能夠在一小時(shí)內(nèi)達(dá)到光平衡，實(shí)現(xiàn)高效去消旋化。在底物骨架上修飾吸電子基、給電子基、烷基、極性官能團(tuán)、天然產(chǎn)物片段、雜環(huán)等均可以獲得優(yōu)秀的反應(yīng)效果，展現(xiàn)出良好的底物適用性；反應(yīng)能夠被放大到克量級(jí)，成功應(yīng)用于合成一系列非甾體手性抗炎藥物。

該團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)深入的實(shí)驗(yàn)分析和理論計(jì)算，厘清了去消旋化的機(jī)理，提出了去消旋化手性合成的全新路徑（圖2）：在S-構(gòu)型手性伯胺催化下，S-醛優(yōu)先與催化劑形成E-烯胺，隨后被光異構(gòu)化生成Z-烯胺，后者快速水解質(zhì)子化生成R-醛。構(gòu)型匹配的S-醛不斷被消耗，不匹配的R-醛不斷富集，從而實(shí)現(xiàn)了去消旋化。在此過(guò)程中，光異構(gòu)化提供了去消旋化反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力，適當(dāng)?shù)谋郊姿崽砑觿┱{(diào)節(jié)了達(dá)到平衡的速率，伯胺催化劑的立體專(zhuān)一性保證了產(chǎn)物的高對(duì)映選擇性。

圖2.去消旋化反應(yīng)機(jī)理

2月25日，該研究工作以“基于烯胺光促E/Z互變的去消旋化反應(yīng)“（Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines）為題發(fā)表在《科學(xué)》（Science）期刊上。

清華大學(xué)化學(xué)系2017級(jí)博士生黃謀新和張龍副研究員為共同第一作者，羅三中教授為通訊作者，2019級(jí)本科生潘畑潤(rùn)參與了實(shí)驗(yàn)工作。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)自主科研計(jì)劃和物質(zhì)綠色創(chuàng)造與制造海河實(shí)驗(yàn)室的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.abl4922