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隨著國家對(duì)創(chuàng)新的支持，我國具有一定實(shí)力的企業(yè)、研究單位紛紛開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，創(chuàng)新藥物的申報(bào)量日漸增多，但是由于國內(nèi)企業(yè)長期以來是以仿制為主的研發(fā)模式，在進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研發(fā)時(shí)其理念、思路和方法是以仿制藥進(jìn)行的，因此，藥物開發(fā)的設(shè)計(jì)和研究工作有一定的欠缺。筆者根據(jù)審評(píng)工作的實(shí)踐對(duì)目前在創(chuàng)新藥物CMC申報(bào)中存在的問題進(jìn)行分析，作為藥物研發(fā)的參考。

一、仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)在CMC方面的區(qū)別

1、仿制藥物的CMC研究相對(duì)比較明確

（1）結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 仿制藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)也比較明確，不需重新對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選研究工作，結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究主要在于和已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究和驗(yàn)證。

（2）劑型、規(guī)格和處方 由于所仿制的產(chǎn)品已經(jīng)上市，其劑型、所用劑量已經(jīng)明確，劑型和規(guī)格已經(jīng)確定，對(duì)于仿制廠家來說需要證明自己的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的一致性，一般情況下不需要重新進(jìn)行劑型選擇方面的研究、劑量和規(guī)格的探索，但是需要進(jìn)行詳細(xì)的處方、工藝的研究工作，并且需要和上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，特別對(duì)于特殊的劑型來說，需要進(jìn)行全面、深入的處方工藝的篩選研究。

（3）質(zhì)量研究相對(duì)簡單 對(duì)于仿制產(chǎn)品來說由于主成分結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)已經(jīng)明確，其療效和毒副作用已知，其工作重點(diǎn)在于根據(jù)仿制產(chǎn)品的工藝或處方進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，選擇適宜的方法，并對(duì)新產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量的研究，制定合理的限度，確定標(biāo)準(zhǔn)中合理的考察項(xiàng)目。

（4）穩(wěn)定性 由于所仿產(chǎn)品已上市，其說明書中已明確了貯藏條件和有效期，仿制廠家只需根據(jù)自己產(chǎn)品的處方工藝情況，進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性研究，選擇合理的包裝材料，確定適宜的貯藏條件，制訂自己產(chǎn)品的有效期。

2、創(chuàng)新藥物具有不確定性

（1）化合物的性質(zhì) 需要進(jìn)行大量的探索和研究工作，才能得到化合物的溶解性、粒度、晶型的信息，以及對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性、吸收等方面的影響。

（2）劑型和規(guī)格對(duì)于創(chuàng)新藥物來說，選擇什么樣的劑型才能盡可能的降低化合物的毒性，提高療效，這在新藥研發(fā)中是非常重要的方面，如果劑型選擇不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致藥物開發(fā)的失敗，劑型選擇應(yīng)根據(jù)藥理毒理和臨床等方面的研究結(jié)果并且需要結(jié)合化合物的性質(zhì)綜合考慮確定，同時(shí)，選擇合理規(guī)格也必須根據(jù)相關(guān)的藥理毒理和臨床的研究結(jié)果。

（3）質(zhì)量研究 由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定，在質(zhì)量研究時(shí)需要進(jìn)行深入的研究，對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定的方法進(jìn)行探索確定適宜的方法，相關(guān)的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量研究，雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。

（4）穩(wěn)定性 面對(duì)一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何，光、溫度和濕度對(duì)其的影響程度如何均未知，需要進(jìn)行不斷深入的研究，逐漸認(rèn)識(shí)和了解，并根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料，確定藥品的包裝，制訂產(chǎn)品的有效期，同時(shí)考慮到不同的上市國家和地區(qū)的氣候，可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。

因此，創(chuàng)新藥物和仿制藥物CMC研究目的和側(cè)重點(diǎn)是不同的，主要原因在于創(chuàng)新藥物在其研發(fā)過程具有不確定性，藥物的劑型、規(guī)格和處方需要結(jié)合其毒性和有效性進(jìn)行相應(yīng)的變更以達(dá)到毒性最低、療效最佳的目的，因此創(chuàng)新藥物的研發(fā)是具有階段性，不同階段CMC的研究重點(diǎn)是不同的。

二、創(chuàng)新藥物研發(fā)中CMC階段性要求的必要性

1、CMC階段性研究符合藥物研發(fā)的規(guī)律

創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個(gè)長期、復(fù)雜的過程，在這個(gè)過程中，隨著對(duì)化合物的藥理毒理作用、藥效等方面研究的不斷深入，研發(fā)者會(huì)對(duì)目標(biāo)化合物的藥用前景不斷進(jìn)行評(píng)價(jià)和評(píng)估，即，是否值得繼續(xù)深入的開發(fā)，因?yàn)檫M(jìn)行全面的開發(fā)費(fèi)用要高的多，為了減少風(fēng)險(xiǎn)，在這個(gè)階段研究隨時(shí)會(huì)停止，目標(biāo)化合物隨時(shí)會(huì)被放棄。在進(jìn)行CMC的研究時(shí)，其主要目的是結(jié)合藥理毒理的研究結(jié)果保證目標(biāo)化合物的安全性，保證目標(biāo)化合物的質(zhì)量基本可控。在此期間，根據(jù)臨床研究的需要，藥物的劑型、處方工藝、規(guī)格等均會(huì)發(fā)生變更，在此階段進(jìn)行CMC研究時(shí)，一般采用“通用”的方法，質(zhì)量的控制項(xiàng)目采用常規(guī)的控制項(xiàng)目，目的是保證化合物質(zhì)量的基本可控和一致性。

2、安全性的保障

在藥物研發(fā)的初期，藥物的安全和有效性主要在于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，CMC不是決定性的因素，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，確定目標(biāo)化合物的安全和有效性。通常，在此階段藥物的毒性主要考慮來源于活性成份，雜質(zhì)不是主要的方面。在Ⅰ期或Ⅱa期臨床研究時(shí)，患者數(shù)目較少，持續(xù)時(shí)間通常較短，在臨床研究時(shí)需要對(duì)不良事件進(jìn)行嚴(yán)格的監(jiān)測(cè),有序錯(cuò)開受試者的納入期。在臨床研究的全過程，監(jiān)管部門需要進(jìn)行持續(xù)和嚴(yán)格的監(jiān)督管理。這一系列的措施，可以最大限度的降低患者的風(fēng)險(xiǎn)。

3、藥物的有限批次也限制了深入的研究

在研究的初期階段由于生產(chǎn)的樣品批次較少，積累的數(shù)據(jù)較少，因此在一些指標(biāo)的限度不能確定，初步限度主要根據(jù)安全性的結(jié)果確定，隨著研發(fā)的不斷深入會(huì)逐漸明確和確定。

因此，創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個(gè)階段性的進(jìn)程，根據(jù)不同階段的研究結(jié)果確定研究的內(nèi)容和重點(diǎn)工作，CMC的階段性研究具有一定的科學(xué)性，可以避免不必要的工作，節(jié)省研發(fā)費(fèi)用，對(duì)藥物的開發(fā)具有重要的意義。

三、各個(gè)階段的CMC研究重點(diǎn)

由于創(chuàng)新藥物的研究是一個(gè)長期復(fù)雜的工作，其研究工作可分為不同階段，根據(jù)研發(fā)工作的特點(diǎn)將其分為以下階段：研究階段（臨床前研究、Ⅰ期臨床研究）、 全面開發(fā)階段（Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究）、上市申請(qǐng)階段和上市后階段，一個(gè)化合物在研發(fā)的各個(gè)階段都有可能被淘汰，其處方、規(guī)格、制備方法等均會(huì)有一定的變更，因此不同階段的研究重點(diǎn)有所不同。

1、研究階段這個(gè)階段

一般包括臨床前研究、Ⅰ期臨床研究。這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期，也是淘汰率最高的階段，一般來說這個(gè)階段的淘汰率在85％以上。在進(jìn)行I期臨床研究時(shí)患者較少、周期較短，因此CMC的研究主要保證藥物質(zhì)量的可控性。如，在穩(wěn)定性研究中只要能保證I期臨床研究研究的質(zhì)量穩(wěn)定即可。同時(shí)，由于在臨床初期對(duì)臨床試驗(yàn)的檢測(cè)非常嚴(yán)格，因此藥物的安全性也有了保障。

（1）化合物的性質(zhì)

對(duì)化合物的性質(zhì)要有明確的認(rèn)識(shí)，一方面全面了解化合物的性質(zhì)可以為選擇劑型、處方提供重要的依據(jù)；另一方面明確了化合物的結(jié)構(gòu)，可以保證化合物的穩(wěn)定，保證后續(xù)研究藥物的一致性。

（2）劑型、處方和規(guī)格

由于這個(gè)階段為藥物開發(fā)的初期階段，隨著研究的深入劑型、處方均有可能變化，同時(shí)，化合物的規(guī)格沒有明確，因此劑型和處方的設(shè)計(jì)在保證安全性的前提下需要保證制劑質(zhì)量的一致，雜質(zhì)的可控。

（3）工藝研究

在此階段由于化合物的開發(fā)價(jià)值尚未明確，因此，研發(fā)的重點(diǎn)在于制備充足的原料和制劑，以供藥理毒理和Ⅰ期臨床的研究，同時(shí)也要滿足CMC的研究需要，工藝的研究基本上在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，一般情況下沒有必要對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，但是要對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)（反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等）進(jìn)行有效地控制。

（4）質(zhì)量控制

在此階段的質(zhì)量研究著重采用“通用”的方法，如，按照藥典對(duì)原料藥和制劑的一般要求，進(jìn)行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控。對(duì)于原料藥來說，根據(jù)所用的起始原料、得到的中間體及其雜質(zhì)的信息，確定檢測(cè)項(xiàng)目、方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平，如殘留溶劑或重金屬，應(yīng)當(dāng)完全符合相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求。同時(shí)，該階段的研究需要根據(jù)臨床試驗(yàn)或安全性的數(shù)據(jù)提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關(guān)數(shù)據(jù)的支持（比如，每日攝取溶劑的最大允許水平）。臨床研究用的原料藥雜質(zhì)水平要不低于非臨床研究中所用的原料藥的雜質(zhì)水平 (安全性方面)。

（5）穩(wěn)定性

需要進(jìn)行初步的穩(wěn)定研究，以考察所制備樣品是否能支持產(chǎn)品的相關(guān)研究。由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化，因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。

2．全面開發(fā)階段

這個(gè)階段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，屬于藥物的全面開發(fā)階段，通過對(duì)化合物的毒性和療效的全面研究，對(duì)擬開發(fā)化合物的開發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)。在此階段的研究中，對(duì)于CMC來說需要對(duì)藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更，以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。需要注意的是，如果處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。通過對(duì)CMC的詳細(xì)研究，也為申報(bào)階段準(zhǔn)備相關(guān)的資料，以供上市審批用。

（1）處方

經(jīng)過臨床前和臨床研究，特別是經(jīng)過Ⅲ期臨床的研究，基本確定了藥物的劑型，明確了藥物的規(guī)格。因此，需要對(duì)藥物的處方進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選，經(jīng)過此階段的研究藥物的處方應(yīng)基本確定。

（2）工藝

需要在符合GMP要求的車間制備臨床用樣品。對(duì)于原料藥來說制備工藝經(jīng)過不斷的探索，基本成熟，工藝路線基本確定，需要進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)以供臨床用，同時(shí)需對(duì)工藝條件進(jìn)行詳細(xì)的研究并進(jìn)行優(yōu)化，使之符合工業(yè)化生產(chǎn)的需要。比如，要確定起始原料和所用的試劑或有機(jī)溶劑的來源、規(guī)格，對(duì)起始原料需要制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物優(yōu)化反應(yīng)條件降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，確定中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)；相對(duì)固定工藝條件，確定重要的工藝參數(shù)，特別是在完成Ⅲ期臨床以后。對(duì)于制劑來說，由于藥物的處方和規(guī)格相對(duì)明確，因此，需要對(duì)制劑的工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究，確定工藝參數(shù)，對(duì)于無菌產(chǎn)品需要確定無菌工藝。在此階段藥物的制備工藝（包括原料藥和制劑）需要在生產(chǎn)廠進(jìn)行工業(yè)化的放大研究。主要目的在于，第一，為以后的商業(yè)化生產(chǎn)作準(zhǔn)備。第二，確定和找出在放大工藝過程中所產(chǎn)生的差異。第三，確定關(guān)鍵工藝過程的參數(shù)。第四，確定和驗(yàn)證分析方法的可控性。

（3）質(zhì)量控制

鑒于藥物的處方工藝基本確定，因此，需要進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作，對(duì)于藥物中的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，以考察方法的可行性。同時(shí)要根據(jù)藥物的特性、處方和工藝的情況制定藥物的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

（4）穩(wěn)定性

在完成Ⅲ期臨床研究時(shí)應(yīng)對(duì)藥物的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的研究，制定合理的穩(wěn)定性研究方案，選定適宜的包裝，進(jìn)行全面的穩(wěn)定性研究，以確定藥物的貯藏條件和有效期。

因此，在全面開發(fā)階段特別是Ⅲ期臨床以后藥物的開發(fā)價(jià)值基本明確，CMC的研究工作全面展開，為藥物的上市作準(zhǔn)備。

3．上市申請(qǐng)階段經(jīng)過臨床前研究和臨床研究，對(duì)藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)，經(jīng)過利弊權(quán)衡，如果研究單位作出上市的決定，需要經(jīng)過藥品監(jiān)管當(dāng)局的批準(zhǔn)才能實(shí)施，因此需要根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求，根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備相關(guān)的申報(bào)資料，上報(bào)審批。

在筆者進(jìn)行藥物的技術(shù)審評(píng)中，在CMC審評(píng)中發(fā)現(xiàn)以下方面的研究有一定的欠缺，在進(jìn)行研究時(shí)應(yīng)予以關(guān)注：

（1）BCS分類 明確目標(biāo)化合物在BCS分類系統(tǒng)中屬于哪類化合物，有助于劑型的選擇和化合物特性的認(rèn)知，有利于藥物的開發(fā)。

（2）晶型、粒度的選擇 在藥物研發(fā)中常常會(huì)忽視，對(duì)于水溶性不好的藥物晶型和粒度對(duì)藥物的毒性和療效有一定的影響，對(duì)此進(jìn)行深入的研究有助于藥物的開發(fā)。

（3）滅菌工藝條件 藥物的滅菌工藝對(duì)藥物的安全性影響很大，因此在進(jìn)行藥物工藝研究應(yīng)對(duì)滅菌工藝條件進(jìn)行全面深入的研究，確保藥物的質(zhì)量。

（4）穩(wěn)定性研究 應(yīng)關(guān)注影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝密封系統(tǒng)方面的變化，這是保證藥物質(zhì)量的重要方面。

4．上市后階段

藥品批準(zhǔn)上市后，鑒于種種原因，藥品的處方、工藝，原輔料的來源、規(guī)格等方面會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變更，具體要求參照即將發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

參考資料：https://baijiahao.baidu.com/s?id=1710847624320917722&wfr=spider&for=pc