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我國(guó)首家課題組完成紫杉醇的全合成！天然產(chǎn)物合成歷史上最難的分子之一
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2021-10-14
導(dǎo)讀：近日，南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名化學(xué)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society，簡(jiǎn)稱JACS）發(fā)表論文，報(bào)道了明星天然抗癌藥物紫杉醇（Taxol）的高效全合成。李闖創(chuàng)教授是化學(xué)加網(wǎng)2021中國(guó)醫(yī)藥&精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)項(xiàng)目交流暨青年企業(yè)家科學(xué)家高峰論壇分享嘉賓之一，將作“紫杉醇的高效不對(duì)稱全合成”的報(bào)告，歡迎參會(huì)大家參會(huì)或通過(guò)直播聆聽(tīng)報(bào)告。
近日，南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名化學(xué)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society，簡(jiǎn)稱JACS）發(fā)表論文，報(bào)道了明星天然抗癌藥物紫杉醇（Taxol）的高效全合成。
明星分子紫杉醇被稱為天然產(chǎn)物合成歷史上最難的分子之一，為全合成歷史上最耀眼的璀璨明珠。李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)利用二碘化釤介導(dǎo)的頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵策略，高效簡(jiǎn)潔地完成了紫杉醇的不對(duì)稱全合成，這是目前為止最短的紫杉醇全合成路線。
天然藥物紫杉醇（Taxol），是從紅豆杉（Taxus brevifolia）中分離得到的紫杉烷二萜類天然產(chǎn)物。Wani等人于1971通過(guò)對(duì)其衍生物的X-射線單晶衍射實(shí)驗(yàn)確定了其結(jié)構(gòu)。紫杉醇具有優(yōu)秀的抗腫瘤活性。Horwitz等人在后續(xù)的生物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇的抗腫瘤活性具有獨(dú)特的機(jī)制。紫杉醇可使微管蛋白和組成微管的微管蛋白二聚體失去動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)與促進(jìn)微管蛋白聚合、微管裝配、防止解聚，從而使微管穩(wěn)定并抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和觸發(fā)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而有效阻止癌細(xì)胞的增殖，起到抗癌作用。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1992年批準(zhǔn)了紫杉醇上市，時(shí)至今日仍然在臨床上廣泛用于腫瘤的治療。特別是對(duì)癌癥發(fā)病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年國(guó)際市場(chǎng)上最熱門的抗癌藥物，被認(rèn)為是人類未來(lái)20年間最有效的抗癌藥物之一。從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)上講，紫杉醇分子高度氧化，具有獨(dú)特的[6-8-6-4]四環(huán)核心骨架，11個(gè)手性中心，其中4個(gè)為季碳中心，其雙環(huán)[5.3.1]的橋環(huán)骨架與橋頭雙建的結(jié)構(gòu)單元亦非常新穎，這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)造成了紫杉醇的合成具有非常大的挑戰(zhàn)性。因此，紫杉醇被公認(rèn)為天然產(chǎn)物合成歷史上最難的分子之一，為全合成歷史上最耀眼的璀璨明珠。自上世紀(jì)90年代起，紫杉醇由于其新穎的結(jié)構(gòu)、顯著的抗腫瘤活性、獨(dú)特的作用機(jī)制、自然資源稀缺等特點(diǎn)，對(duì)其全合成的研究一直都非常活躍，全世界有超過(guò)40個(gè)課題組對(duì)其進(jìn)行合成研究，合成競(jìng)爭(zhēng)異常劇烈，但真正能完成全合成的課題組寥寥無(wú)幾。從1994年到2020年期間，國(guó)際頂尖的合成化學(xué)家包括Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Kish、Baran等課題組相續(xù)報(bào)道了紫杉醇的全合成（圖1），全部來(lái)自于美國(guó)與日本。這些杰出的研究工作在天然產(chǎn)物合成史上具有里程碑式的意義。值得一提的是，最近的一例全合成是由美國(guó)Scripps研究所的著名化學(xué)家Baran教授團(tuán)隊(duì)于2020年完成。Baran教授團(tuán)隊(duì)采用兩相合成法，以經(jīng)典的Diels-Alder反應(yīng)為關(guān)鍵策略，經(jīng)過(guò)13年的合成之旅，通過(guò)24步（總產(chǎn)率為0.001%）漂亮地完成了紫杉醇的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10526），把紫杉醇的合成推向了一個(gè)新的高度。然而，在已報(bào)道的紫杉醇全成成路線中，存在著步驟較長(zhǎng)或者總收率較低等問(wèn)題，亟需研究出一種更加簡(jiǎn)潔高效的全合成方法，使其能夠快速的多樣性構(gòu)建紫杉醇類化合物庫(kù)，以便為后續(xù)的活性研究提供物質(zhì)基礎(chǔ)。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。值得一提的是，紫杉醇從1992年上市至今，在多年的臨床應(yīng)用中，顯示出了一些不利的腫瘤耐藥性、對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性不佳、溶解度不佳等不良反應(yīng)，這些缺點(diǎn)使得開(kāi)發(fā)活性更優(yōu)的、高選擇性的、毒性更低的、抗耐藥的基于紫杉醇的下一代抗腫瘤藥物非常必要。由于八元環(huán)構(gòu)象多變，其反應(yīng)活性難以預(yù)測(cè)且具有非常大的底物依賴性（Chem. Rev. 2020, 120, 5910）。在已報(bào)道的紫杉醇合成中，如何高效構(gòu)建合成挑戰(zhàn)性極大的八元環(huán)是非常重要的任務(wù)，挑戰(zhàn)性巨大。在已報(bào)道的紫杉醇全合成中，構(gòu)建八元環(huán)的策略主要是通過(guò)在平面分子的上部分關(guān)環(huán)，如在C9?C10鍵或C10?C11鍵關(guān)環(huán)最為常用（圖1）。然而，通過(guò)在分子的底部（如C1-C2位）關(guān)八元環(huán)的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)紫杉醇的全合成，還未見(jiàn)報(bào)道。圖1. 已報(bào)的紫杉醇全合成。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.南方科技大學(xué)李闖創(chuàng)教授團(tuán)隊(duì)一直致力于具有高張力橋環(huán)體系的天然產(chǎn)物全合成研究（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703），在前期對(duì)紫杉烷家族天然產(chǎn)物taxezopidines A and B研究的基礎(chǔ)上（Org. Lett. 2018, 20, 5905），經(jīng)過(guò)進(jìn)一步探索，于近期完成了紫杉醇的不對(duì)稱全合成（圖2）。該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)巧妙的底物設(shè)計(jì)，采用二碘化釤介導(dǎo)的頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵策略，在分子的底部C1-C2位成功關(guān)上八元環(huán)，這也是通過(guò)C1-C2成鍵關(guān)8元環(huán)來(lái)實(shí)現(xiàn)紫杉醇全合成的首個(gè)例子。圖2：李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)紫杉醇的不對(duì)稱全合成。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.該團(tuán)隊(duì)通過(guò)21步（總產(chǎn)率為0.118%），實(shí)現(xiàn)紫杉醇的高效不對(duì)稱全合成，這也是目前為止國(guó)際上最短的紫杉醇全合成路線。此外，該工作還發(fā)展了光照條件下仿生的單線態(tài)氧氣的烯反應(yīng)構(gòu)建C4?C20環(huán)化雙鍵與5?-位羥基，還發(fā)明了一鍋法C2-位苯甲酸酯合成/引入C13位側(cè)鏈的串聯(lián)反應(yīng)。這些新發(fā)展的反應(yīng)，極大的提高了合成的效率。該全合成采用匯聚式的多樣性合成策略，所有的中間體都是新的化合物，為開(kāi)發(fā)更優(yōu)秀的紫杉烷類抗腫瘤藥物提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，為開(kāi)發(fā)高效低毒的抗癌藥物提供了新的機(jī)遇。
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