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北京時(shí)間2021年9月27日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李亞平課題組以“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”為題在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature Nanotechnology在線發(fā)表了工程化T淋巴細(xì)胞膜修飾干擾素(IFN)表觀遺傳納米誘導(dǎo)劑改善腫瘤免疫治療的最新研究成果。該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種“精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化”的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞藥系統(tǒng)的作用機(jī)理，取得了腫瘤特異性IFN誘導(dǎo)并同時(shí)克服免疫耐受的重大突破。

　　免疫療法是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，腫瘤內(nèi)I型IFN的水平與包括結(jié)腸癌、黑色素瘤和三陰性乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。雖然目前臨床上可以通過(guò)注射重組人IFN提高其瘤內(nèi)水平，但其腫瘤靶向性差、療效低，而且易產(chǎn)生明顯的全身免疫毒性?；熕幬?、分子靶向藥物以及表觀遺傳藥物雖然也能一定程度上誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)IFN表達(dá)，但由于特異性差，效果并不理想，特別是瘤內(nèi)IFN的上調(diào)會(huì)不可避免地誘導(dǎo)多種免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸進(jìn)而產(chǎn)生免疫耐受。因此，如何選擇性提高瘤內(nèi)IFN等免疫分子水平，并同時(shí)克服其誘導(dǎo)的免疫耐受，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域亟待解決的一個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題。

　　針對(duì)上述臨床重大需求，上海藥物所張鵬程研究員、李亞平研究員團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)基因工程技術(shù)構(gòu)建了高表達(dá)程序性死亡受體-1(PD1)的T細(xì)胞，并獲得該工程化細(xì)胞的膜囊；隨后用其包裹負(fù)載賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制劑ORY-1001的白蛋白納米粒； 最后以還原敏感穿膜肽M70對(duì)其進(jìn)行表面修飾獲得表觀遺傳調(diào)控納米囊泡（OPEN）（圖1A）。靜脈注射后，OPEN通過(guò)受配體（PD1/PDL1）的識(shí)別，主動(dòng)靶向遞送ORY-1001至表達(dá)PDL1的腫瘤細(xì)胞，在胞內(nèi)谷光甘肽（GSH）的作用下快速釋放ORY-1001，上調(diào)IFN表達(dá)， 促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞(APCs)活化和抗原呈遞， 活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTLs)，增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)阻斷原有以及IFN上調(diào)的多種免疫檢查點(diǎn)配體介導(dǎo)的免疫逃逸（圖1B）。 

　　研究數(shù)據(jù)顯示，OPEN能特異性靶向腫瘤，高效誘導(dǎo)瘤內(nèi)IFN分泌，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PDL1和主要組織相容性復(fù)合體-I(MHC-I)等的表達(dá)，并進(jìn)一步促進(jìn)OPEN攝取，產(chǎn)生自增強(qiáng)效應(yīng)，將瘤中CTLs浸潤(rùn)增加了29倍，顯著降低ORY-1001的免疫副作用（圖1C），在動(dòng)物模型上有效抑制三陰性乳腺癌、黑色素瘤或結(jié)腸癌的生長(zhǎng)（圖1D）。該研究開(kāi)拓了精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化技術(shù)調(diào)控表觀遺傳、克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，為提高包括IFN在內(nèi)的兼具抗癌活性和促進(jìn)免疫逃逸的活性分子療效以及降低其免疫副作用提供了新思路。

　　上海藥物所博士研究生翟藝慧和上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院博士研究生王金名為該論文第一作者，上海藥物所李亞平研究員和張鵬程研究員為論文共同通訊作者。上海交通大學(xué)朱鶴研究員，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）于洋研究員和王研科工程師，中科環(huán)渤海（煙臺(tái)）藥物高等研究院和煙臺(tái)藥物所榮榮博士、孔穎工程師，上海藥物所博士后郎天群及研究生蔡穎、冉偉、熊鳳琴和鄭超等參與相關(guān)研究工作，該工作還得到了上海交通大學(xué)鄧劉福研究員和上海藥物所王江研究員的幫助。研究工作同時(shí)得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)和山東省自然科學(xué)基金的支持。

圖1：(A). PD1過(guò)表達(dá)CTLL-2細(xì)胞的構(gòu)建和負(fù)載ORY-1001納米囊泡（OPEN）的制備。(B). OPEN被腫瘤細(xì)胞PDL1識(shí)別并入胞，上調(diào)IFN表達(dá)，增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)并促進(jìn)CTL活化，同時(shí)阻斷PDL1介導(dǎo)的免疫逃逸。(C). OPEN特異性靶向腫瘤，顯著上調(diào)瘤內(nèi)IFN表達(dá)，促進(jìn)抗原遞呈，提高腫瘤中細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)并有效解除ORY-1001造成的免疫抑制。(D). OPEN顯著抑制乳腺癌和黑色素瘤的生長(zhǎng)。

　　原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-021-00972-7

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)1： 郝希山 

中國(guó)工程院院士 腫瘤治療學(xué)專(zhuān)家

　　表觀遺傳失調(diào)是誘發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，但其作用機(jī)制仍不十分清楚。最近有研究表明，基因組內(nèi)反轉(zhuǎn)錄因子的激活是表觀遺傳調(diào)節(jié)劑發(fā)揮抗腫瘤活性的一個(gè)重要機(jī)制，反轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄將導(dǎo)致dsRNA的胞內(nèi)累積，進(jìn)而結(jié)合并刺激模式識(shí)別受體，觸發(fā)I型IFN的產(chǎn)生。腫瘤微環(huán)境(TME)中的IFN自分泌和旁分泌信號(hào)可進(jìn)一步促進(jìn)其他多種促炎因子和趨化因子的分泌，增加抗原呈遞和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，提高免疫療法抗腫瘤的效果。然而，促炎因子可同時(shí)誘導(dǎo)多重免疫檢查點(diǎn)上調(diào)，造成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而限制表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的抗腫瘤活性。表觀遺傳療法存在的另一個(gè)大問(wèn)題是藥物對(duì)腫瘤的選擇性差，表觀遺傳藥物作用靶點(diǎn)廣泛，脫靶效應(yīng)易產(chǎn)生副作用，如骨髓抑制、中樞神經(jīng)毒性等，即使與化療、放療、分子靶向治療和免疫治療結(jié)合，仍難以避免兩種游離藥物聯(lián)合使用引起的副作用，所以亟需開(kāi)發(fā)更合理的用法及靶向策略。

　　最近，中科院上海藥物研究所李亞平團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種表觀遺傳與免疫療法結(jié)合新策略：他們構(gòu)建了一種基因工程化T淋巴細(xì)胞膜包載的仿生表觀遺傳調(diào)控納米粒，顯著提高了表觀遺傳藥物的特異性。他們將LSD1的抑制劑（ORY-1001）包載到過(guò)表達(dá)PD1的T淋巴細(xì)胞膜囊泡中獲得一種仿生納米載藥系統(tǒng)（OPEN），OPEN能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的PDL1，實(shí)現(xiàn)ORY-1001的靶向遞送，促進(jìn)單甲基化和二甲基化H3K4的累積。釋放的ORY-1001上調(diào)IFN和下游干擾素刺激基因的表達(dá)（如MHC-I和PDL1）。MHC-I的上調(diào)可增加抗原遞呈，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，而上調(diào)的PDL1則被OPEN結(jié)合并中和。與游離的ORY-1001相比，OPEN可顯著增加瘤內(nèi)藥物聚集，減少靜脈注射后藥物在肝臟的暴露，顯著降低ORY-1001的副作用。腫瘤內(nèi)的ORY-1001通過(guò)促進(jìn)DC細(xì)胞熟化、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的增殖和腫瘤細(xì)胞抗原展示，重塑腫瘤免疫微環(huán)境（由“冷”到“熱”)。在多種腫瘤動(dòng)物模型中，OPEN也均顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠的生存期。

　　該工作首次將表觀遺傳藥物仿生納米化并與免疫療法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了表觀遺傳藥物的腫瘤靶向遞送和免疫檢查點(diǎn)阻斷效應(yīng)，成功解決了表觀遺傳療法的特異性差和效果具有兩面性二大關(guān)鍵難題，是表觀遺傳療法與免疫療法有效結(jié)合治療腫瘤的一個(gè)重大進(jìn)展。

　　點(diǎn)評(píng)原文鏈接：http://www.cancerbiomed.org/index.php/cocr/article/view/1921

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)2： 趙宇亮

中國(guó)科學(xué)院院士 國(guó)家納米科學(xué)中心主任 Nano Today主編

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)和過(guò)繼細(xì)胞免疫療法是癌癥治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，在抑制腫瘤生長(zhǎng)和預(yù)防復(fù)發(fā)方面具有極大臨床價(jià)值，但目前癌癥免疫治療仍面臨幾個(gè)重大挑戰(zhàn)，如響應(yīng)率低，腫瘤T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)少易導(dǎo)致嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)等。納米遞藥系統(tǒng)由于具有靶向遞送、共遞送和藥物釋放時(shí)空可控等特性，已引起生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。

　　中科院上海藥物所李亞平團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于納米遞藥系統(tǒng)（NDDS）在癌癥免疫治療領(lǐng)域的研究，他們提出了精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化的載體設(shè)計(jì)新理念，取得了諸多開(kāi)創(chuàng)性成果，如將納米化抗體和光療結(jié)合提高了ICB療法的效果和安全性；構(gòu)建共載BRD4抑制劑和光敏劑的水凝膠疫苗，有效抑制癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等。

　　最近，他們構(gòu)建了一種新的表觀遺傳納米誘導(dǎo)劑，在癌癥免疫治療方面取得了重大突破。LSD1的缺失將導(dǎo)致I型IFN和干擾素刺激基因(ISG)的上調(diào)，進(jìn)而激活先天性和獲得性免疫。然而，IFN通路激活導(dǎo)致多種免疫檢查點(diǎn)上調(diào)而產(chǎn)生的腫瘤免疫耐受仍是目前癌癥免疫治療面臨的一個(gè)主要問(wèn)題。李亞平和合作者將LSD1抑制劑（ORY-1001）包載到PD1過(guò)表達(dá)的工程化T淋巴細(xì)胞膜囊中，構(gòu)建了一種新型表觀遺傳免疫納米調(diào)節(jié)劑OPEN。OPEN經(jīng)靜脈注射后可被PDL1過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞主動(dòng)識(shí)別并內(nèi)吞，在胞內(nèi)GSH作用下，ORY-1001快速釋放后激活I(lǐng)FN信號(hào)通路，上調(diào)MHC-I和PDL1，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原展示和DC抗原提呈，增加細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)，上調(diào)的PDL1可增強(qiáng)OPEN的識(shí)別和內(nèi)吞，進(jìn)一步促進(jìn)IFN分泌的同時(shí)阻斷多重免疫檢查點(diǎn)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：OPEN可使腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞增加29倍，并在動(dòng)物模型上對(duì)三陰性乳腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌等多種腫瘤的生長(zhǎng)具有很好的抑制作用。

　　該研究工作首次報(bào)道NDDS運(yùn)載表觀遺傳藥物并與免疫療法相結(jié)合，克服免疫耐受，提高了表觀遺傳調(diào)控的特異性和免疫療法的效果，具有顯著的原創(chuàng)性和獨(dú)特性：首先，由于表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的靶點(diǎn)在體內(nèi)普遍存在，游離形式的表觀遺傳調(diào)控藥物往往具有系統(tǒng)性副作用（如骨髓抑制、中樞神經(jīng)毒性等），OPEN顯著提高了表觀遺傳治療的特異性，增加了瘤內(nèi)藥物的富集，降低了藥物副作用；其次，通過(guò)基因工程方法構(gòu)建的T淋巴細(xì)胞膜過(guò)表達(dá)多種免疫檢查點(diǎn)受體，在提高OPEN靶向性時(shí)，還降低IFN信號(hào)通路激活帶來(lái)的免疫檢查點(diǎn)上調(diào)產(chǎn)生的副作用；另外，OPEN可自動(dòng)補(bǔ)充腫瘤細(xì)胞上PDL1等多種免疫檢查點(diǎn)配體，避免其消耗引起的脫敏，使OPEN實(shí)現(xiàn)可持續(xù)特異性累積。該研究將表觀遺傳藥物促進(jìn)多種免疫檢查點(diǎn)表達(dá)的副作用巧妙地轉(zhuǎn)化為腫瘤特異性靶點(diǎn)，成功解決了表觀遺傳藥物具有的兩面性難題，是采用NDDS提高癌癥免疫療法效果和安全性的一個(gè)里程碑式新進(jìn)展。

　　點(diǎn)評(píng)原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11426-021-1108-0

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參考資料：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00972-7