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含氯天然產(chǎn)物因其獨(dú)特的生物活性一直受到有機(jī)合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注，同時(shí)含氯甾體藥物作為一類重要的合成甾體在臨床上廣泛應(yīng)用，因此發(fā)展高效的合成策略實(shí)現(xiàn)含氯甾體分子的簡潔、精準(zhǔn)合成具有非常重要的研究意義。Clionastatins A和B是2004年由意大利科學(xué)家Fattorusso等人從海洋穴居海綿Cliona nigricans中分離出來的一類多氯代甾體天然產(chǎn)物，具有良好的抗腫瘤細(xì)胞毒性（IC₅₀ = 0.8-2.0 μg/mL）。它們是首例從自然界中分離出來的多鹵代甾體天然產(chǎn)物，且分子中氯原子不以常見的氯醇形式存在。由于分離得到的天然產(chǎn)物量非常少（每個(gè)天然產(chǎn)物僅分離得到1 mg左右的樣品），其化學(xué)結(jié)構(gòu)僅通過核磁譜圖確定；同時(shí)分離文獻(xiàn)中并未報(bào)道天然產(chǎn)物的單晶結(jié)構(gòu)和核磁碳譜譜圖，而僅是通過二維核磁譜圖HSQC和HMBC完成了碳譜化學(xué)數(shù)據(jù)的指定，因此其報(bào)道的化學(xué)結(jié)構(gòu)和碳譜數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性還需要進(jìn)一步通過化學(xué)合成的手段鑒定。

圖 多氯代甾體天然產(chǎn)物clionastatins A和B的首次全合成　　

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室桂敬漢課題組一直致力于活性甾體和萜類天然產(chǎn)物的高效合成研究，在之前的工作中他們發(fā)展了基于骨架可控性重組的仿生合成策略實(shí)現(xiàn)了多個(gè)復(fù)雜甾體天然產(chǎn)物的高效合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413; 2019, 141, 5021; 2020, 142, 5007; 2021, 143, 4886; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 11222）。近日，該課題組報(bào)道了多氯代甾體天然產(chǎn)物clionastatins A和B的首次全合成并對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修正（J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07511）?；谔烊划a(chǎn)物結(jié)構(gòu)的分析，他們認(rèn)為這類天然產(chǎn)物合成的難點(diǎn)在于：1）根據(jù)Furst-Plattner規(guī)則，即環(huán)己烯的雙鹵代反應(yīng)傾向于給出雙直立鍵產(chǎn)物，因此clionastatins中處于準(zhǔn)平伏鍵C1和C2雙氯原子的立體選擇性引入極具挑戰(zhàn)；2）分子中存在非常獨(dú)特、高度不飽和的3,5,8,16-四烯-7,15-雙酮結(jié)構(gòu)，易于發(fā)生B環(huán)的芳構(gòu)化反應(yīng)，因此如何選擇合適的時(shí)機(jī)引入B環(huán)的不飽和結(jié)構(gòu)同時(shí)避免其發(fā)生芳構(gòu)化反應(yīng)非常重要；3）天然產(chǎn)物報(bào)道結(jié)構(gòu)的不確定性大大增加了合成的難度。

他們從已知烯酮化合物出發(fā)，通過CBS還原和Ireland-Claisen重排反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了手性?；杂苫绑w的制備，并將產(chǎn)生的C1手性立體化學(xué)轉(zhuǎn)移至C5位；隨后通過?；杂苫曹椉映煞磻?yīng)和分子內(nèi)Heck反應(yīng)構(gòu)筑了天然產(chǎn)物核心的四環(huán)骨架結(jié)構(gòu)，并將C5手性立體化學(xué)轉(zhuǎn)移至C10位，得到了正確構(gòu)型的C10季碳手性中心；最后通過亞磺酸內(nèi)酯底物控制的烯烴雙氯代反應(yīng)引入了挑戰(zhàn)性的C1和C2準(zhǔn)平伏鍵雙氯原子，隨后脫氫反應(yīng)消除C5手性中心，最終他們以16-17步反應(yīng)完成了clionastatins A 和B的首次全合成。合成樣品的NOE譜圖和clionastatin A的單晶結(jié)構(gòu)均顯示天然產(chǎn)物的C/D環(huán)是順式稠合的方式（即C14-H處于β構(gòu)型），而不是文獻(xiàn)報(bào)道的反式稠合的結(jié)構(gòu)（即C14-H處于α構(gòu)型），因此糾正了文獻(xiàn)中錯(cuò)誤報(bào)道的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。值得指出的是，整個(gè)合成過程中他們使用了無痕立體化學(xué)傳遞（traceless stereochemical relay）的策略，即由CBS還原反應(yīng)、Ireland-Claisen重排反應(yīng)和分子內(nèi)Heck反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了C10位季碳手性中心的精準(zhǔn)構(gòu)建。該工作展示了匯聚式合成策略在復(fù)雜天然產(chǎn)物合成中的高效性，同時(shí)體現(xiàn)了天然產(chǎn)物合成目前仍是復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)鑒定或修正的重要手段?！　?/p>

桂敬漢課題組居煒博士和博士研究生王旭東為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的資助。 

參考資料：http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/202108/t20210826_6169203.html