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從Harrisonia perforata中分離出的痕量化合物(+)-Haperforin G（6）（37 mg/25 kg）是新發(fā)現(xiàn)的一種重要的檸檬苦素類（limonoid）四降三萜類天然產(chǎn)物（圖1）。由于Haperforin G是人11β羥類固醇脫氫酶1型（11β-HSD1）（IC50 0.58 μM）的有效抑制劑，因此受到了生物醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

圖1. Haperforin G及相關(guān)limonoids（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于haperforin G的生物學(xué)重要性及其天然來源的稀缺性，針對(duì)其不對(duì)稱全合成和衍生化的簡(jiǎn)潔方法的開發(fā)將提供足夠的原料，以探索6的生物學(xué)功能。6的結(jié)構(gòu)包含一個(gè)新穎的檸檬苦素6/5/6三環(huán)碳骨架，該骨架含有六個(gè)手性中心（包括兩個(gè)全碳季碳手性中心），兩個(gè)內(nèi)酯環(huán)和一個(gè)3-取代的呋喃環(huán)。合成6的最具挑戰(zhàn)性的方面是實(shí)現(xiàn)其兩個(gè)全碳季碳（C10和C13）和一個(gè)手性叔醇（C6）的對(duì)映選擇性構(gòu)建以及三取代（C1和C2）和四取代（C8和C14）雙鍵的區(qū)域選擇性安裝。

作者對(duì)6的逆合成分析如圖2所示。為了多樣性合成其其他家族成員，作者設(shè)計(jì)了一種匯聚策略，其中兩個(gè)片段（烯酮7和碘化物8）將通過可見光氧化還原催化的烷基自由基偶聯(lián)反應(yīng)連接C11-C12鍵，隨后進(jìn)行分子內(nèi)羥醛縮合和脫水，以組裝多環(huán)母核。這將利用兩個(gè)片段7和8中的手性中心來影響新創(chuàng)建片段的立體化學(xué)結(jié)果。但在haperforin G的全合成中實(shí)施這種匯聚策略需要開發(fā)有效的對(duì)映體7和碘化物8的對(duì)映選擇性合成方法。

圖2. Haperforin G的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者預(yù)想7的七元內(nèi)酯環(huán)可以通過Ley氧化二醇9并借助其有利的船形構(gòu)象而生成，并且7的環(huán)氧可以通過Weitz-Scheffer環(huán)氧化選擇性地安裝。二醇9可由烯炔10通過分子內(nèi)PK反應(yīng)制備。反過來，烯炔10可以很容易地通過兩次鈰（III）介導(dǎo)的格氏反應(yīng)從內(nèi)酯11得到。內(nèi)酯11中順式雙鍵（C1和C2）的區(qū)域選擇性合成可以通過Roulland和Ermolenko開發(fā)的關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（RCM）由二烯12實(shí)現(xiàn)。二烯12中的C3手性中心是由商業(yè)可得的烯基羧酸13和氯化物14與手性鋰酰胺作為無跡輔劑通過Zakarian的高度對(duì)映選擇性烷基化而產(chǎn)生的。

而且，預(yù)期從烷基碘化物15通過鈀催化的碘化物原子轉(zhuǎn)移環(huán)化（IATC）非對(duì)映選擇性地產(chǎn)生帶有C13全碳季碳手性中心的碘內(nèi)酯8。而15可由3-exomorpholine-isoborneol（MIB）介導(dǎo)的烯基鋅試劑16與醛17的對(duì)映選擇性親核加成反應(yīng)得到。

本文的研究始于對(duì)3-甲基-3-丁烯酸（13）的立體選擇性烷基化的探索，以安裝C3烷基（圖3）。Zakarian的對(duì)映選擇性烷基化方案為實(shí)現(xiàn)所需的立體選擇性提供一種簡(jiǎn)潔的方法。-78 °C下在手性四胺A（1.05當(dāng)量）存在下用正丁基鋰（4.0當(dāng)量）處理13，然后加入氯化物（14，1.2當(dāng)量），生成的酸18帶有R-構(gòu)型的C3手性中心，產(chǎn)率77％，ee為91％，γ-烷基化異構(gòu)體的含量為13％。醇19在DCC/DMAP條件下與酸18反應(yīng)，得到二烯12的收率為78％，然后進(jìn)行Grubbs-II催化的RCM反應(yīng)，以76％的收率得到內(nèi)酯11，為單一的非對(duì)映異構(gòu)體。因此，通過簡(jiǎn)潔的三步操作，作者完成了具有所需手性中心（C3和C10）和順式三取代烯烴（C1 = C2）的11的對(duì)映和區(qū)域選擇性制備。內(nèi)酯11在CeCl3的存在下進(jìn)一步與過量的甲基溴化鎂反應(yīng)，然后用TBAF脫保護(hù)，以88％的收率得到三醇20。由于手性四胺A易于回收，因此該化學(xué)方法適用于三醇20的大規(guī)模合成。

圖3. 烯酮7的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者嘗試通過PK反應(yīng)非對(duì)映選擇性地合成帶有橋頭全碳季碳中心的22。 為此，首先通過硅保護(hù)和去硅保護(hù)將20轉(zhuǎn)化為21，產(chǎn)率85％。用過釕酸四丙基銨和N-甲基嗎啉N-氧化物（TPAP/NMO）在21中進(jìn)一步氧化仲醇可生成相應(yīng)的酮，然后進(jìn)行Wittig反應(yīng)，以83%的收率得到10，為關(guān)鍵的PK環(huán)化反應(yīng)做好準(zhǔn)備。

通過條件篩選，在110 ℃的CO球囊壓力下將烯炔10暴露于催化量的Co2(CO)8（20 mol％）36小時(shí)后，形成了預(yù)期的二烯酮22，收率為86％。用TBAF進(jìn)一步處理22后，通過在NaOH的存在下用H2O2處理所得的二醇，通過Weitz-Scheffer環(huán)氧化以區(qū)域和非對(duì)映選擇性的方式產(chǎn)生了環(huán)氧化物9（總收率81％）。對(duì)二醇9進(jìn)行Ley氧化，可將其直接轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的內(nèi)酯23，收率81％。23的結(jié)構(gòu)及立體化學(xué)由單晶予以確證。

圖4. Co-介導(dǎo)的PK反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了將C9/C11雙鍵引入到烯酮7中，在18-crown-6存在下，用KHMDS處理，將23進(jìn)行甲基化，然后與碘甲烷反應(yīng)以72%的產(chǎn)率產(chǎn)生24。用KHMDS和PhSeBr進(jìn)一步處理24，將其轉(zhuǎn)化為25，收率為83％。在NaHCO3存在下用H2O2氧化25得到烯酮7，產(chǎn)率為82％。通過單晶X-射線衍射分析證實(shí)了24和25的結(jié)構(gòu)。

完成了對(duì)烯酮7的合成，作者將注意力轉(zhuǎn)向了具有檸檬苦素基元和C13全碳季碳中心的碘代內(nèi)酯8的合成。15的Pd-催化碘化物轉(zhuǎn)移環(huán)化（IATC）反應(yīng)是8合成的最直接方法。為此，17與烯基鋅16在Nugent（+）-MIB介導(dǎo)的對(duì)映選擇性烯基化條件下反應(yīng)，得到具有理想C17手性中心的烯丙醇26，收率為93％，且ee極好。NIS介導(dǎo)的叔丁基乙烯基醚對(duì)26的分子間縮酮化反應(yīng)得到碘化物15，產(chǎn)率93％（圖5）。

經(jīng)過優(yōu)化以后，碘化物15進(jìn)行了Pd-催化的IATC反應(yīng)，以60％的收率（81％brsm）得到碘化物27，從而在C13處形成了關(guān)鍵的全碳季碳中心。最后，Jones氧化27，形成碘內(nèi)酯8，產(chǎn)率為65％。  

在得到兩個(gè)關(guān)鍵片段烯酮7和碘化物8之后，作者繼續(xù)進(jìn)行(+)-haperforin G（6）的全合成。最初，作者嘗試使用AIBN/Bu3SnH介導(dǎo)的烯酮7和碘化物8偶聯(lián)的傳統(tǒng)方法。但是，這導(dǎo)致偶聯(lián)產(chǎn)物的收率較低。受近期光氧化還原催化的C-C鍵形成的啟發(fā)，作者篩選了各種光氧化還原催化條件。發(fā)現(xiàn)在藍(lán)光下，在催化量的[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6*（2.5 mol％）存在下，并使用Hantzsch酯作為還原劑，未活化的C(sp3)基的碘化物8可以轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的烷基自由基，并與烯酮7分子間偶聯(lián)，以64％的收率生成28，為單一的非對(duì)映異構(gòu)體。

圖5. 碘代物8的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在非對(duì)映選擇性構(gòu)建了28中關(guān)鍵的C9-C11鍵之后，作者將精力集中在擬議的分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)以形成中心C環(huán)，隨后將區(qū)域選擇性引入(+)-haperforin G（6）的四取代雙鍵。

圖6. (+)-haperforin G的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為此，在-78 ℃下在四氫呋喃中用t-BuOK處理28，經(jīng)分子內(nèi)Aldol反應(yīng)，以單一的立體異構(gòu)體形式產(chǎn)生29，收率59％（brsm 84％）。隨后通過單晶證實(shí)了29的結(jié)構(gòu)（圖6）。最后，利用C-6上羥基的存在，用SOCl2/py處理29，然后將其用DBU消除得到(+)-haperforin G（6），總產(chǎn)率為50％。通過單晶X-射線分析明確證實(shí)了6的結(jié)構(gòu)；合成6的光譜和旋光數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物報(bào)道的一致。

總結(jié)：北京大學(xué)楊震教授團(tuán)隊(duì)首次從市售起始原料出發(fā)，以20步成功合成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的(+)-haperforin G（6），總收率為2.0％，該全合成還確定了(+)-haperforin G（6）的絕對(duì)構(gòu)型。該合成的高效及關(guān)鍵特征在于：1）Co-催化分子內(nèi)PK反應(yīng)對(duì)帶有C10全碳季碳中心的D環(huán)的非對(duì)映選擇性構(gòu)建；2）光氧化還原催化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)兩個(gè)片段烯酮7和碘化物8的匯聚和非對(duì)映選擇性連接，最大程度地減少了氧化還原操作和保護(hù)基的使用；3）手性四胺介導(dǎo)的C3手性中心的對(duì)映選擇性構(gòu)建；4）MIB介導(dǎo)的C17手性中心的對(duì)映選擇性安裝；5）Pd-催化的分子內(nèi)碘轉(zhuǎn)移反應(yīng)，用于生成C13全碳季碳中心。本文開發(fā)的化學(xué)方法為haperforin G及其類似物的大規(guī)模合成及生物活性篩選打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。