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脫羧反應(yīng)是生物過(guò)程與有機(jī)轉(zhuǎn)化中的基礎(chǔ)反應(yīng)，發(fā)酵、呼吸及多種次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成中都包含了脫羧（Fig. 1A）。其中，脫羧酶能夠穩(wěn)定脫羧中的碳負(fù)離子中間體并加速CO₂逸出。而在有機(jī)轉(zhuǎn)化中，不含穩(wěn)定碳負(fù)離子基團(tuán)的羧酸的脫羧是熱力學(xué)過(guò)程。因此，未活化羧酸的脫羧需要高溫、氧化劑或?qū)︳然M(jìn)行預(yù)活化（Fig. 1B）。羧基化是脫羧的微觀逆反應(yīng)，但在生化過(guò)程中促進(jìn)CO₂固定過(guò)程的酶與促進(jìn)脫羧過(guò)程的酶具有不同作用。而有機(jī)轉(zhuǎn)化中，羧基化通常需要使用強(qiáng)親核性的有機(jī)金屬試劑。羧酸的脫羧/羧基化反應(yīng)長(zhǎng)久以來(lái)被人們忽視，在為數(shù)不多的實(shí)例中，反應(yīng)具有高度的底物依賴(lài)性，且需要極高溫度。最近，加拿大阿爾伯塔大學(xué)的Rylan J. Lundgren教授發(fā)現(xiàn)，在大氣壓力下¹³CO₂存在下，羧酸能夠在DMF中發(fā)生羧基交換反應(yīng)生成同位素標(biāo)記的羧酸，通過(guò)機(jī)理研究，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)經(jīng)歷了碳負(fù)離子過(guò)程，相關(guān)成果發(fā)表在Science（DOI: 10.1126/science.abb4129）上。

首先，作者嘗試了對(duì)氰基苯乙酸鹽1的反應(yīng)（Fig. 1C），于20 ^oC下，在0.1 M的DMF溶液中，1與6當(dāng)量的¹³CO₂反應(yīng)能夠以定量的收率及83%的同位素豐度回收同位素標(biāo)記的1。加入弱酸甲醇并未得到脫羧質(zhì)子化產(chǎn)物，證明碳負(fù)離子被溶解在DMF中的¹³CO₂捕獲是有利的。作者隨后對(duì)該反應(yīng)的條件進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化（Fig. 1D）。羧酸根的抗衡陽(yáng)離子對(duì)反應(yīng)具有重要影響，羧基即使在高溫下也無(wú)法發(fā)生脫羧，Li鹽、Na鹽會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速度變慢，而Cs鹽可以加快反應(yīng)速率，加入二價(jià)金屬時(shí)無(wú)反應(yīng)發(fā)生。極性溶劑對(duì)反應(yīng)也是必要的，反應(yīng)在DMSO、DMF以及DMA中可以順利發(fā)生而以DCE、THF或水作溶劑時(shí)，僅能回收反應(yīng)原料。加入相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6可以顯著提升反應(yīng)效率。

(圖片來(lái)源：Science)

作者隨后對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了底物擴(kuò)展（Fig. 2）。結(jié)果表明，該羧基交換反應(yīng)具有優(yōu)秀的官能團(tuán)耐受性和底物適用性，包括多種合成砌塊、藥物實(shí)體和氨基酸衍生物均可順利發(fā)生轉(zhuǎn)化得到一系列具有重要意義的同位素標(biāo)記的羧酸化合物，當(dāng)以50當(dāng)量的¹³CO₂作為同位素試劑，產(chǎn)物均能得到大于95%的同位素豐度。值得一提的是，該反應(yīng)可用于制備標(biāo)記的非甾體抗炎藥（ADMEs），而以往合成此類(lèi)化合物需要利用過(guò)渡金屬催化，引入標(biāo)記的氰基后水解或以¹³CO作為同位素試劑。當(dāng)?shù)孜餅楹o電子基團(tuán)的芳香乙酸時(shí)，反應(yīng)通常需要較高溫度（100-130 ^oC）且需要加入18-冠-6促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。實(shí)用的有機(jī)合成子，包括丙二酸單酯（32-35）、酮酸（36）、β-磺酰基羧酸（37，38）等結(jié)構(gòu)均可發(fā)生反應(yīng)。此外，更重要的是，該反應(yīng)可用于制備包括羧酸衍生物在內(nèi)的一系列藥物及其中間體，藥物分子中的酯基或酰胺可以通過(guò)羧基的轉(zhuǎn)化（唑吡坦53，普洛芬55）或報(bào)道的方法方便得到。與推測(cè)的碳負(fù)離子歷程相符，光學(xué)純的萘普生46反應(yīng)后產(chǎn)物發(fā)生了消旋。雖然簡(jiǎn)單羧酸無(wú)法發(fā)生該轉(zhuǎn)化，但其依然可以通過(guò)β-磺酰基羧酸的羧基交換/脫磺?；磻?yīng)或丙二酸單酯的羧基交換/脫羧過(guò)程得到。甘氨酸衍生物61的制備為合成其他標(biāo)記的氨基酸提供了良好的合成起點(diǎn)。

(圖片來(lái)源：Science)

作者隨后對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig 3）。首先，反應(yīng)歷程可能包含了碳負(fù)離子中間體，該中間體可能產(chǎn)生自直接脫羧或烯醇負(fù)離子。反應(yīng)所需的溫度僅與底物穩(wěn)定碳負(fù)離子的能力有關(guān)而與其氧化電勢(shì)無(wú)關(guān)。加入自由基清除劑并不影響反應(yīng)效率，因此排除了自由基歷程。底物中的碳負(fù)離子發(fā)生羧基交換而未被其他親電試劑淬滅可能是由于CO₂在DMF中具有良好的溶解性及其自DMF中逸出的不利動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)，0.25 M的¹³CO₂的DMF溶液在氮?dú)夥諊卤３忠惶烊阅鼙３?/span>0.2 M的濃度。而碳負(fù)離子與¹³CO₂的反應(yīng)速率大約為其與苯甲醛反應(yīng)速率的10倍。令人驚訝的是，在此條件下，該碳負(fù)離子的脫羧質(zhì)子化反應(yīng)速率與質(zhì)子源羧酸的酸性成反比，這可能是由于這些物種會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與脫羧釋放的¹²CO₂結(jié)合從而抑制其發(fā)生逆反應(yīng)。在無(wú)外加CO₂的條件下，1緩慢反應(yīng)，最終近乎等量地生成脫羧質(zhì)子化產(chǎn)物62及丙二酸63，62來(lái)源于碳負(fù)離子攫取第二分子羧基上的氫，而63來(lái)源于碳負(fù)離子對(duì)第二分子脫羧后生成CO₂的進(jìn)攻(Fig. 3B)。脫羧質(zhì)子化生成的產(chǎn)物在其他分子發(fā)生脫羧的條件下并不會(huì)進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)為羧酸（Fig. 3C）。根據(jù)1-HD的生成，反應(yīng)過(guò)程中可能生成了酸酐中間體，該中間體具有更高的活性（Fig. 3D），但作者并未檢測(cè)到該中間體，無(wú)法發(fā)生烯醇化的羧酸23或24能夠發(fā)生反應(yīng)表明該酸酐中間體并不是必須的。

最后，在理解反應(yīng)過(guò)程后，作者嘗試加入不同親電試劑以捕獲脫羧生成的碳負(fù)離子以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的多樣性轉(zhuǎn)化（Fig. 3E）。通過(guò)加入醛、三氟甲基酮或Micheal受體，作者實(shí)現(xiàn)了多種碳碳鍵的生成，反應(yīng)速率與反應(yīng)物的親電性有關(guān)。加入18-冠-6在某些情況下可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。而以重水為親電試劑可以合成具有重要意義的氘代甲苯類(lèi)化合物。

(圖片來(lái)源：Science)

總結(jié)

加拿大阿爾伯塔大學(xué)的Rylan J. Lundgren教授發(fā)展了一種在DMF中非催化的羧酸可逆脫羧/羧基化反應(yīng)，該反應(yīng)不僅可用于同位素標(biāo)記的藥物實(shí)體及其合成中間體的合成，更可通過(guò)加入其他碳親電試劑以實(shí)現(xiàn)碳碳鍵的生成。通過(guò)多種實(shí)驗(yàn)及理性分析，作者確定了反應(yīng)歷程中包含了碳負(fù)離子中間體。在設(shè)計(jì)同位素標(biāo)記藥物的合成路線以及開(kāi)發(fā)新型的脫羧反應(yīng)中，該可逆脫羧反應(yīng)將具有更廣泛的運(yùn)用。

撰稿人：H.D.