箭毒蛙毒素(?)-Batrachotoxin（BTX），因中南美洲的土著居民常用箭毒蛙的毒液制作箭頭而得名，是人類目前已知的最毒的天然毒素之一（跳轉(zhuǎn)閱讀：毒尖上綻放的玫瑰：箭毒蛙毒素）。一只箭毒蛙身上的毒素至少能毒死十個成年人，而且無藥可解。箭毒蛙毒素可以使受體的神經(jīng)細(xì)胞的鈉離子通道保持持續(xù)打開，從而導(dǎo)致受體因心力衰竭而死。與此同時，箭毒蛙毒素的作用機(jī)制也可以幫助人類更加清晰地認(rèn)識因鈉離子通道失調(diào)引起的癥狀如癲癇、心臟病等。然而，通過從箭毒蛙皮膚中提取的策略顯然不能滿足研究的需求。于是，化學(xué)家們紛紛嘗試合成該類型化合物。1998年，哈佛大學(xué)的Kishi課題組首先報道了(±)-batrachotoxinin A的全合成（J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6627）。2016年，美國斯坦福大學(xué)的J. Du Bois教授課題組通過串聯(lián)自由基策略在Science上率先報道實現(xiàn)了箭毒蛙毒素的不對稱合成 (Science 2016, 354, 865)。北大羅佗平課題組也對該結(jié)構(gòu)有極大的興趣。最近，他們通過光催化和區(qū)域去對稱化的策略，成功地構(gòu)建了箭毒蛙毒素類似物(?)-Batrachotoxinin A。一方面由于 (?)-Batrachotoxinin A可以通過一步簡單的酯化便可得到最終的箭毒蛙毒素；另一方面，箭毒蛙毒素的毒性比(?)-Batrachotoxinin A強(qiáng)500倍。因此，該工作將(?)-Batrachotoxinin A定為目標(biāo)分子。該分子的逆合成分析如下（圖1）：化合物2可以由3經(jīng)單線態(tài)氧氣-ene反應(yīng)得到，而后者結(jié)構(gòu)中的七元環(huán)內(nèi)酰胺骨架可以由4經(jīng)還原胺化、酰胺化、分子內(nèi)環(huán)化三步經(jīng)典的反應(yīng)得到。而4可以由6經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化、碳碳鍵斷裂得到，后者可以由α-溴代酮7和1,3-二酮化合物8反應(yīng)得到。
圖 1：逆合成分析 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)具體的合成步驟如下（圖2）：作者按文獻(xiàn)方法制備了化合物9?；衔?/span>9與烯基醚鋰試劑可以以十克的規(guī)模發(fā)生親核進(jìn)攻、水解得到化合物10，后者可經(jīng)在酸催化下形成縮酮11。11也經(jīng)由烯醇硅醚中間體與NBS反應(yīng)，以10克級規(guī)模，89%的產(chǎn)率形成α-溴代酮7。于是，作者考慮從化合物7和8經(jīng)SN2反應(yīng)構(gòu)建化合物6，考察了溶劑、溫度、堿等條件，然而均沒有取得成功。最后，作者通過對文獻(xiàn)的調(diào)研和思考，嘗試采用MacMillan發(fā)展的光催化的策略將7與8連接起來 (Science 2008, 322, 77)。最后，在釕光敏劑與當(dāng)量的小分子胺協(xié)同作用下，能與70%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物6，并且反應(yīng)可放大到四克的規(guī)模。過程中當(dāng)量的小分子胺的作用是與8的羰基作用形成烯胺中間體。6可發(fā)生分子內(nèi)鋰鹵交換、親核進(jìn)攻構(gòu)建六元環(huán)骨架5。需要指出的是，反應(yīng)除了得到目標(biāo)產(chǎn)物5以外，還可以得到異構(gòu)體12和質(zhì)子化產(chǎn)物13。該反應(yīng)需要使用大量的叔丁基鋰，作者通過實驗和理論計算發(fā)現(xiàn)，叔丁基鋰除了發(fā)生鋰鹵交換，過程中還與另外兩分子羰基進(jìn)行配位，從而決定了產(chǎn)物的優(yōu)勢構(gòu)型（詳情可參考文章SI）。5可經(jīng)由烯醇硅醚化得到化合物14，后者可發(fā)生雙羥化、氧化碳碳鍵斷裂得到化合物16。然而，對16還原時，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的主產(chǎn)物中C11的立體選擇性與目標(biāo)產(chǎn)物相反。
圖 2：合成路線 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)于是，作者考慮從化合物14出發(fā)，嘗試新的合成路線。因為之前的失敗，作者考慮優(yōu)先構(gòu)建C11 的手性中心?；衔?/span>14可在當(dāng)量醋酸鈀作用下通過一步Saegusa氧化得到18。18經(jīng)DIBAL-H和LAH先后選擇性還原可得到化合物19。19的C11的構(gòu)型與目標(biāo)產(chǎn)物是一致的。19經(jīng)縮酮保護(hù)、臭氧化可得到化合物20。值得一提的是，臭氧化反應(yīng)使用了甲醇作溶劑，因此甲醇參與了反應(yīng)。20可在NaBH4還原下得到化合物21。21經(jīng)分子內(nèi)重組縮酮化和Grieco?Nishizawa 消除得到化合物22。22經(jīng)脫保護(hù)、NaIO4氧化碳碳鍵斷裂得到化合物24。24經(jīng)還原胺化、酰胺化和分子內(nèi)關(guān)環(huán)三步常見的反應(yīng)得到化合物25。為了將25的末端烯烴轉(zhuǎn)化為二級醇，作者考慮單線態(tài)氧化的策略將烯烴先氧化為不飽和醛?？諝庵械难鯕馔ǔ槿€態(tài)形式，與烯烴之間的作用是較弱的。單線態(tài)氧氣則遠(yuǎn)比三線態(tài)活潑，可與烯烴、呋喃等發(fā)生反應(yīng)。25在單線態(tài)氧氣的作用下可發(fā)生類似ene反應(yīng)得到不飽和醛26。26可與甲基格氏試劑反應(yīng)生成二級醇27, 后者經(jīng)LAH還原、水解可以89%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(?)-Batrachotoxinin A。
圖 3：合成路線 (圖片來源：J. Am. Chem. Soc.)綜上所述，北京大學(xué)化學(xué)院的羅佗平課題組報道了有關(guān)箭毒蛙毒素類似物(?)-Batrachotoxinin A的不對稱全合成。文章采用了光催化碳碳鍵構(gòu)建和區(qū)域去對稱化這兩種關(guān)鍵的策略。未來作者還考慮將該策略用于其它具有較高氧化態(tài)的天然產(chǎn)物的合成中。文章鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b12882
撰稿人：疾風(fēng)勁草
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