大環(huán)內(nèi)酯是多種抗生素、抗癌藥物、農(nóng)用化學品和活性天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)片段（Figure 1）。目前，化學家已經(jīng)開發(fā)了大量內(nèi)酯化策略包括過渡金屬催化的C-O鍵生成、通過炔烴/烯烴關環(huán)復分解或烯烴偶聯(lián)構(gòu)建C-C鍵以及N-雜環(huán)卡賓（NHC）催化醛的氧化酯化等。但這些方法的關環(huán)前體不易得、轉(zhuǎn)化條件苛刻、且多涉及到過渡金屬催化劑的使用，大大限制了這些方法的推廣。通過開環(huán)羥基酸的分子內(nèi)酯化反應實現(xiàn)關環(huán)一直是有機化學家重點關注的方法，但由于這一過程的熵效應和焓效應對反應都是不利的，大環(huán)內(nèi)酯化反應一直是有機合成化學中一個極具挑戰(zhàn)性的難題。目前的大環(huán)內(nèi)酯化主要是通過活化開環(huán)羥基酸的羧基或羥基或二者同時活化來實現(xiàn)分子內(nèi)酯化關環(huán)。在所有大環(huán)內(nèi)酯化方法中，Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化反應最為常用，但其同樣存在諸多的問題：對水敏感、堿誘導的含α-手性中心開環(huán)羥基酸的外消旋化、α,β-不飽和開環(huán)羥基酸的Z/E異構(gòu)化以及高反應溫度等經(jīng)常使其在用于復雜底物分子時遭遇難以預測的困難。此外，競爭性分子間酯化的副反應也是該領域普遍存在的一個問題，目前該問題主要通過高度稀釋的反應物濃度來解決（小于1 mM）。但是，α,β-不飽和開環(huán)羥基酸的Z/E異構(gòu)化以及α-手性中心外消旋化等問題懸而未決，因此大環(huán)內(nèi)酯化依然別具挑戰(zhàn)，特別是對于含α,β-不飽和羧酸和α-手性中心的開環(huán)羥基酸底物。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類化合物的重要性及其所面臨的問題，溫和、高效的大環(huán)內(nèi)酯化策略一直是有機合成化學家所迫切需要的。近期，江西師范大學趙軍鋒課題組在非常溫和的反應條件下首次實現(xiàn)了炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化，該成果發(fā)表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.0c00523）。
最近，作者首次報道了炔酰胺可以作為縮合劑來促成酰胺鍵的形成，由于炔酰胺類縮合劑可以抑制α-手性羧酸在活化過程中的外消旋化，他們成功地將炔酰胺類縮合劑用于多肽合成（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135-13138）和硫代多肽（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382-1386）的合成。值得注意的是，在多肽合成過程中，無需對Tyr、Ser或Thr等氨基酸的側(cè)鏈羥基進行保護，也就是說肽鍵形成的條件下不會發(fā)生羥基的酯化反應。這是由于羥基較弱的親核性造成的，也意味著酯鍵的形成比酰胺鍵形成更具挑戰(zhàn)性。有趣的是他們在對氨解步驟進行優(yōu)化時發(fā)現(xiàn)，當用弱酸性三氟乙醇作為溶劑時會得到少量酯化副產(chǎn)物。同時，計算研究表明，酸催化劑可以加速炔酰胺介導的酰胺鍵形成（Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 6367-6374.）。酸催化劑可能是通過質(zhì)子化端烯來降低乙烯基酯在?；粨Q過程的能壘來促進反應的。因此，作者推測在酸性催化劑的輔助下，炔酰胺將有望作為大環(huán)內(nèi)酯化的潛在縮合劑（Scheme 1）。在初步的研究中，作者以炔酰胺MYTsA與開環(huán)羥基酸的加成產(chǎn)物α-酰氧基烯胺2j作為模型底物考察了各種酸催化劑的作用（Table 1），發(fā)現(xiàn)Lewis和Br?nsted酸均可以有效催化大環(huán)內(nèi)酯化反應且后者效果更好，其中對甲苯磺酸一水合物（PTSA·H2O）為最佳催化劑。與傳統(tǒng)對水敏感的大環(huán)內(nèi)酯化反應不同，該轉(zhuǎn)化可以在少量水存在下進行。雖然以較大α-酰氧基烯酰胺2j濃度（8 mM）進行大環(huán)內(nèi)酯化反應時，他們觀察到有少量二聚副產(chǎn)物（diolide）3j′產(chǎn)生；但當?shù)孜餄舛冉档椭?/span>5 mM時，diolide副產(chǎn)物的形成可以被完全抑制。
確定了最佳反應條件后，作者考察了炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化的底物范圍（Scheme 2）。首先，作者利用羧酸與炔酰胺MYTsA加成制備得到多種開環(huán)羥基酸的α-酰氧基烯胺衍生物（活化酯），這些活化酯中間體都比較穩(wěn)定，可以進行常規(guī)的柱層析純化、結(jié)構(gòu)表征和儲存。含長脂肪鏈的開環(huán)羥基酸的酸性較低，導致其與炔酰胺加成反應變慢，但作者發(fā)現(xiàn)15% mol 的CuCl催化劑可以加速這步反應。研究表明這些開環(huán)羥基酸的α-酰氧基烯胺衍生物都可以在PTSA·H2O催化作用下順利進行大環(huán)內(nèi)酯化反應，均可以良好或優(yōu)異的收率得到預期的大環(huán)內(nèi)酯化產(chǎn)物（Scheme 2）。與常規(guī)的大環(huán)內(nèi)酯化反應需要在極低的底物濃度下反應（≤1 mM）不同，本文作者開發(fā)的炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化可以在5~100 mM底物濃度下進行反應且不會形成diolide副產(chǎn)物。在其他大環(huán)內(nèi)酯化策略中難以制備的8~13元環(huán)的中等大環(huán)內(nèi)酯也可以通過該方法構(gòu)建。可喜的是，α,β-不飽和開環(huán)羥基酸對該反應具有很好的耐受性，可以優(yōu)異的收率得到目標大環(huán)內(nèi)酯，并且C2-C3位雙鍵不會發(fā)生Z/E異構(gòu)化。此外，該方法還適用于制備含酯基和酰胺的大環(huán)內(nèi)酯肽。在炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化過程中，手性α-氨基酸殘基的光學純度得到了很好的保持。該方法通過大環(huán)內(nèi)酯化反應而非內(nèi)酰胺化反應作為最終的關環(huán)步驟，為合成大環(huán)內(nèi)酯肽提供了一種高效的替代方法。為了系統(tǒng)深入地研究影響炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化反應效率的因素，文中的大多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯化反應是以兩步方式進行的。但由于第一步反應的效率非常高，一般都是以定量的收率得到活化酯中間體，且無需純化即可進行下一步反應。所以，這些反應均可以通過“一鍋兩步”法進行，從而簡化了操作步驟。
為了進一步展示該策略在復雜大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物全合成中的應用潛力，作者利用炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化反應作為關鍵步驟實現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯肽類天然產(chǎn)物脫羥基LI-F04a的全合成。由芽孢桿菌屬（Paenibacillus）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯肽類LI-F家族表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性，其環(huán)六肽母核理論上可以通過任一酰胺鍵或酯鍵的形成來關環(huán)。但是，不少線性多肽片段在進行分子間酯化時充滿了挑戰(zhàn)，而且有些酯鍵在后續(xù)的操作中會受到其它親核試劑的進攻而斷開。因此，通過酯鍵的形成來關環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化反應成為構(gòu)建大環(huán)內(nèi)酯肽類化合物環(huán)骨架的有力策略。大環(huán)內(nèi)酯肽類天然產(chǎn)物LI-F04a就屬于這樣一類分子，澳大利亞悉尼大學的Jolliffe課題組曾經(jīng)對LI-F04a進行過深入系統(tǒng)的研究，她們發(fā)現(xiàn)LI-F04a家族分子只能通過大環(huán)內(nèi)酯化來關環(huán)，且關環(huán)位點的D-Ala殘基的絕對構(gòu)型對生物活性至關重要，因為這個D-Ala殘基的外消旋化會直接導致其抗菌活性完全消失。然而，大多數(shù)常見的大環(huán)內(nèi)酯化反應均會造成該D-Ala殘基的大量差向異構(gòu)化。經(jīng)過系統(tǒng)的篩選與優(yōu)化，最后她們通過改進的Yamaguchi大環(huán)內(nèi)酯化以96:4的 dr值和52%的收率實現(xiàn)了LI-F04a的環(huán)骨架的構(gòu)建（Table 2，entry 9,）。因此，作者認為該環(huán)六肽母核的大環(huán)內(nèi)酯肽骨架結(jié)構(gòu)是評估炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化策略在復雜體系中應用效果的理想模型。為了與其他大環(huán)內(nèi)酯化策略進行對比，作者通過多肽固相合成獲得了線性六肽酸I，并以其作為底物考察了一系列縮合試劑和常規(guī)的大環(huán)內(nèi)酯化策略（Table 2）。與Jolliffe課題組觀察到的結(jié)果類似，大多數(shù)常見大環(huán)內(nèi)酯化策略不僅會發(fā)生顯著的差向異構(gòu)化，而且還會產(chǎn)生大量的diolide副產(chǎn)物III′，從而導致目標產(chǎn)物環(huán)酯肽III的收率非常低或者根本就得不到相應的關環(huán)產(chǎn)物。值得高興的是，炔酰胺縮合劑介導的線性六肽酸I的大環(huán)內(nèi)酯化以兩步92%的總收率和大于99:1的dr值得到了目標環(huán)酯肽產(chǎn)物III。與其它大環(huán)內(nèi)酯化方法相比，炔酰胺縮合劑MYTsA介導的大環(huán)內(nèi)酯化在抑制α-手性酸外消旋化上顯示出了極大的優(yōu)越性。另外，當以2.5 mM的底物濃度進行大環(huán)內(nèi)酯化時，未檢測到diolide副產(chǎn)物（當濃度增加至10 mM時，觀察到部分diolide的形成）。以環(huán)酯肽III為關鍵中間體，參考文獻的方法，作者順利實現(xiàn)了大環(huán)內(nèi)酯肽類天然產(chǎn)物脫羥基LI-F04a VI的全合成（5步，40%收率）。
總結(jié)：江西師大趙軍鋒課題組基于他們原創(chuàng)的炔酰胺類縮合試劑，開發(fā)了一種炔酰胺介導的大環(huán)內(nèi)酯化策略。炔酰胺通過與開環(huán)羥基酸的羧基加成得到α-酰氧基烯胺（活化酯）來實現(xiàn)對羧基的活化，然后在酸催化劑的作用下，羥基通過分子內(nèi)酯交換最終實現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯化。該方法在用于含有α-手性中心的開環(huán)羥基酸和含有共軛烯烴的α,β-不飽和開環(huán)羥基酸時展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)越性，可以完全避免其他大環(huán)內(nèi)酯化中常見的α-手性中心的外消旋化和C2-C3雙鍵的Z/E異構(gòu)化。此外，該策略還可以在較高底物濃度下進行反應而不形成diolide副產(chǎn)物。該反應可以在室溫下的空氣氛圍中進行，避免了傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯化反應的高溫、強堿性及嚴格的無水條件，簡化了實驗操作?？梢灶A見，作者開發(fā)的這種高效的大環(huán)內(nèi)酯化方法將在大環(huán)內(nèi)酯類化合物的合成中獲得廣泛應用，特別是那些含α-手性中心以及α,β-不飽和羧酸的開環(huán)羥基酸前體。相關研究工作近期發(fā)表在ACS Catalysis上，江西師范大學碩士研究生楊明和王雪偉為文章共同第一作者。該工作受到了人社部高層次留學人才回國資助計劃、國家自然科學基金面上項目和重大研究計劃培育項目的支持。原文鏈接：Ming Yang, Xuewei Wang, Junfeng Zhao .Ynamide-Mediated Macrolactonization.ACS Catal. 2020, DOI: org/10.1021/acscatal.0c00523趙軍鋒課題組介紹：https://zhao.jxnu.edu.cn/
撰稿人：爽爽的朝
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
