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無(wú)保護(hù)磺酰胺， SO₂NH₂，基于其獨(dú)特的水溶性和穩(wěn)定性，廣泛應(yīng)用于藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)中。眾多無(wú)保護(hù)磺酰胺類化合物已經(jīng)成為上市藥物，例如：酪氨酸激酶抑制劑類藥物Pazopanib，抗癌藥Indisulam，消炎藥Valdecoxib和Celecoxib，抗精神病藥Sulpiride，碳酸酐酶抑制劑類藥物Brinzolamide等均在芳香體系的不同位置裝有無(wú)保護(hù)磺酰胺這個(gè)結(jié)構(gòu)單元(Scheme 1)。

Scheme 1 一級(jí)磺酰胺類藥物

傳統(tǒng)合成無(wú)保護(hù)磺酰胺主要是由磺酰氯與氨氣（或者液氨）反應(yīng)來(lái)制備獲得，而易水解、顯腐蝕酸性的磺酰氯通常需要硫化物氧化、氯化制備而來(lái)，氧化、氯化的過(guò)程會(huì)使用強(qiáng)刺激性、環(huán)境不友好的氯氣（Cl₂）和氯化氫（HCl）氣體，這也給使用過(guò)程中的運(yùn)輸和貯存帶來(lái)了泄漏風(fēng)險(xiǎn)(Scheme 2A)。

近年來(lái)，高價(jià)態(tài)硫化物的一步合成吸引了大家的研究興趣。例如，鈀催化下，利用DABSO氣體替代物來(lái)合成N-胺基取代磺酰胺以及N-烷基取代磺酰胺的方法已有報(bào)道，但是仍然沒(méi)有方法一步構(gòu)建具有重要藥物用途的無(wú)保護(hù)磺酰胺(Scheme 2B-1, 2)。

Scheme 2磺酰胺的構(gòu)建

華東師范大學(xué)姜雪峰團(tuán)隊(duì)一直致力于“從無(wú)機(jī)硫向有機(jī)硫轉(zhuǎn)化”的理念，他們?cè)俅芜\(yùn)用這一理念實(shí)現(xiàn)高價(jià)態(tài)硫的一步直接引入，避免硫氧化態(tài)的提升。去年，他們運(yùn)用焦亞硫酸鈉鹽直接后期引入高價(jià)態(tài)硫來(lái)構(gòu)建大共軛含砜骨架的有機(jī)光電材料分子 (Org. Lett. 2017, 19, 4916.)。

最近，他們又發(fā)展了無(wú)金屬催化條件下，無(wú)機(jī)焦亞硫酸鈉鹽、疊氮鈉、芳基重氮鹽“三鹽組合”的方式構(gòu)建無(wú)保護(hù)磺酰胺(Scheme 2C)。這一策略高效的實(shí)現(xiàn)了磺酰胺中高價(jià)態(tài)硫的直接引入，避免了高價(jià)態(tài)硫合成過(guò)程中硫氧化態(tài)提升問(wèn)題。

更值得一提的是，該反應(yīng)體系中水是溶劑之一，對(duì)水相的兼容將進(jìn)一步提升該反應(yīng)的實(shí)用價(jià)值。該小組通過(guò)后期直接引入磺胺高效實(shí)現(xiàn)了各類功能化無(wú)保護(hù)磺酰胺化合物庫(kù)的建立，用該法還合成了消炎藥Celecoxib和抗精神病藥Sulpiride。³¹P NMR的在線監(jiān)測(cè)以及動(dòng)力學(xué)研究表明芳基自由基3、磺酰基自由基4、三苯基膦自由基陽(yáng)離子、共軛膦亞胺自由基5和6為該三組分反應(yīng)的重要中間體(Scheme 3)。

Scheme 3 可能的反應(yīng)機(jī)理

該工作發(fā)表在Green Chemistry上(Green Chem. 2018, 20, doi.org/10.1039/C8GC03014F，https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/gc/c8gc03014f/unauth#!divAbstract)。