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唐葉峰研究員1999年本科畢業(yè)于蘭州大學化學系，其后在中國醫(yī)學科學院藥物研究所獲得藥物化學碩士學位，2003-2006年，在北京大學化學院師從楊震教授獲得有機化學博士學位，2006-2009年，在美國The Scripps Research Institute 師從K. C. Nicolaou 教授從事博士后研究。2010年加入清華大學醫(yī)學院開展獨立研究，課題組主要研究方向為“生物功能導向的天然產(chǎn)物合成”。

圖 1 三氮唑及苯并三氮唑的開環(huán)化學

如圖1A所示，1,2,3-三氮唑是一類非常重要的骨架，廣泛存在于生物活性分子及材料中，其獨特的化學性質(zhì)就是經(jīng)Dimroth 平衡實現(xiàn)環(huán)狀-鏈狀的異構化，得到相應的重氮物種。1-氮-磺酰基取代的1,2,3-三氮唑是重氮亞胺的等價物，可以經(jīng)由卡賓中間體發(fā)生環(huán)加成反應或者環(huán)化反應，得到多樣性的產(chǎn)物，這方面研究較為成熟。而苯并三氮唑作為鄰氨基芳基重氮鹽的等價物卻研究較少，已見報道的有Nakamura等人發(fā)展的鈀催化苯并三氮唑和炔烴的[3+2]環(huán)加成反應，但反應需要較高的溫度。因此，仍然需要開發(fā)新的普適的、有效的方法用于苯并三氮唑的開環(huán)。近期，Glorius等人發(fā)展了可見光促進的苯并三氮唑的開環(huán)，而本文的工作則是另辟蹊徑，設計了一種新穎的協(xié)同的“活化+穩(wěn)定”的策略，即通過在苯并三氮唑N1-位引入強吸電子基團磺?；鶃砘罨疦1-N2單鍵，在四氟硼酸銀的參與下，和芳基硼酸發(fā)生鈀催化的脫氮Suzuki偶聯(lián)反應或者插羰Suzuki偶聯(lián)反應，這類新的偶聯(lián)反應條件溫和，產(chǎn)物具有多樣性且是非常有用的有機合成中間體。

本文的設想見圖2A，針對三種不同的氮取代基，作者還進行了計算化學的研究，發(fā)現(xiàn)三氟甲磺?；o出了最佳結果。同時，作者還進行了核磁實驗，發(fā)現(xiàn)加入四氟硼酸銀后，由于和底物1C會發(fā)生相互作用，相應的化學位移會向低場移動。

圖 2 本文的設想及計算化學研究和核磁證據(jù)

隨后，作者以苯并三氮唑和苯基硼酸2a的反應為模板反應，對反應條件進行了篩選和優(yōu)化，通過對照實驗，得到最佳反應條件：甲苯作溶劑80℃反應，Pd(OAc)2 (0.015 mmol), 三苯基膦 PPh3 (0.09 mmol) 和四氟硼酸銀AgBF4 (0.75 mmol)為添加劑。

有了最佳反應條件，作者對底物進行了擴展，如圖3所示，對于苯并三氮唑底物，苯環(huán)、帶有給電子基如烷基烷氧基的苯環(huán)、帶有吸電子基（鹵素、酯基）的苯環(huán)、萘環(huán)等都可以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物。對于芳基硼酸，芳環(huán)上可以帶有烷基、烷氧基、縮醛、氰基、酯基、三氟甲基等，表現(xiàn)出了良好的官能團兼容性，也都以優(yōu)良的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物（3l, 3s產(chǎn)率相對較低）。除此之外，烯基硼酸也可以用于偶聯(lián)，并給出了中等到良好的產(chǎn)率（3ac-3af），可用于鄰氨基苯乙烯類產(chǎn)物的合成。

圖 3 偶聯(lián)反應的底物擴展

當反應在一氧化碳氣氛下進行時，還可以發(fā)生插羰Suzuki偶聯(lián)反應，如圖4所示，苯并三氮唑和芳基硼酸的苯環(huán)上也都可以帶有烷基、烷氧基、鹵素、酯基等取代基，十幾個底物都給出了中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率。但烯基硼酸卻沒能得到相應的偶聯(lián)產(chǎn)物（4s）。

圖 4 插羰偶聯(lián)反應的底物擴展

這些偶聯(lián)產(chǎn)物或者插羰偶聯(lián)產(chǎn)物都是非常有用的合成子，作者也進行了一些官能團轉(zhuǎn)化，可以用于藥物分子的合成，如圖5所示，從偶聯(lián)產(chǎn)物3y出發(fā)，Red-Al條件下脫去氮上的保護基，再在銥催化的條件下分子內(nèi)關環(huán)，得到咔唑生物堿山小桔靈glycozoline；從偶聯(lián)產(chǎn)物3q出發(fā)，Red-Al條件下脫去氮上的保護基得到化合物6，再和酰氯A發(fā)生酰胺化反應得到殺菌劑啶酰菌胺boscalid；從插羰偶聯(lián)產(chǎn)物4l出發(fā)，先在氮上甲基化，再在二碘化釤條件下還原脫去氮上的三氟甲磺?；Ｗo基，DMP氧化得到化合物7，銅催化碳氫鍵活化/碳氮鍵形成，關環(huán)得到四環(huán)生物堿；從插羰偶聯(lián)產(chǎn)物4d出發(fā)，同樣的三步轉(zhuǎn)化以后，和化合物B發(fā)生分子間縮合反應得到6-7并環(huán)的抗抑郁藥物安定diazepam。

圖 5 偶聯(lián)產(chǎn)物的應用

總結

唐葉峰課題組報道了以苯并三氮唑作為鄰氨基芳基重氮鹽等價物，在四氟硼酸銀的參與下，和芳基硼酸發(fā)生鈀催化的脫氮Suzuki偶聯(lián)反應或者插羰Suzuki偶聯(lián)反應，這是一類新型的偶聯(lián)反應，條件溫和，產(chǎn)率良好，具有良好的官能團兼容性，為其它相關新型偶聯(lián)反應的發(fā)展提供了重要借鑒，更重要的是產(chǎn)物具有多樣性，是非常重要的有機合成中間體，作者通過幾步簡單轉(zhuǎn)化，簡潔高效地合成了藥物分子山小桔靈、啶酰菌胺、安定等，展現(xiàn)了該偶聯(lián)反應潛在的應用價值。