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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于脂肪醇在眾多藥物分子中的廣泛存在，化學(xué)家們面臨設(shè)計(jì)新型催化技術(shù)的挑戰(zhàn)：如何充分發(fā)揮脂肪醇作為關(guān)鍵中間體的潛力以實(shí)現(xiàn)深度修飾。相較于依賴預(yù)活化策略通過sp³ C?O鍵斷裂進(jìn)行的脫氧過程（Scheme 1，path a），催化sp³ C?H官能團(tuán)化技術(shù)具有保留醇官能團(tuán)的顯著優(yōu)勢，從概念創(chuàng)新與合成應(yīng)用雙重視角均具有明顯的優(yōu)勢。雖然光誘導(dǎo)過程已證實(shí)通過氫原子轉(zhuǎn)移或配體-金屬電荷轉(zhuǎn)移（path b）實(shí)現(xiàn)了α/δ-位官能團(tuán)化的可行性，但在交叉偶聯(lián)領(lǐng)域中，利用地球豐富的金屬催化劑精準(zhǔn)調(diào)控β-或γ-位sp³ C?H鍵選擇性插入碳/雜原子片段，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)區(qū)域發(fā)散性轉(zhuǎn)化的系統(tǒng)性方案，仍有待進(jìn)一步的探索（path c）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前期在鎳催化阻斷式鏈行走領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，Martin團(tuán)隊(duì)設(shè)想，是否可設(shè)計(jì)一種新型的催化策略，可實(shí)現(xiàn)不飽和脂肪醇β-位與γ-位sp³ C?H鍵的化學(xué)鍵構(gòu)建。若該策略可行，將為醇類側(cè)鏈官能團(tuán)化開辟全新切入點(diǎn)，解決傳統(tǒng)方法難以實(shí)現(xiàn)的修飾難題。鑒于O-H鍵的高極化率及鄰近氫原子的存在可能損害反應(yīng)活性與位點(diǎn)選擇性，Martin團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，有必要預(yù)先設(shè)計(jì)醇活化策略，再實(shí)施交叉偶聯(lián)。該活化策略需滿足：（a）易于在后續(xù)階段以高化學(xué)選擇性實(shí)現(xiàn)引入與脫除；（b）可預(yù)測選擇性傾向。Martin團(tuán)隊(duì)設(shè)想，通過引入肟基作為無痕導(dǎo)向基團(tuán)，利用五元/六元鎳雜環(huán)（I和II）在親電試劑偶聯(lián)前的優(yōu)勢構(gòu)型，從而可實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性的控制（Scheme 2）。近日，Martin團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種具有普適性的阻斷式鏈行走策略，可在醇類側(cè)鏈β-/γ-位sp³ C?H鍵上實(shí)現(xiàn)胺基/脂肪碳骨架的修飾，并展現(xiàn)精準(zhǔn)的位點(diǎn)選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者以1a與2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiI₂（10 mol %）作為催化劑，L1（20 mol %）作為配體，(MeO)₃SiH（2 equiv）作為還原劑，KF（2 equiv）作為堿，在MeCN溶劑中40 ^oC反應(yīng)，可以92%的收率得到β-選擇性烷基產(chǎn)物4a，rr為60:1。與之形成鮮明對比的是，當(dāng)以1a與3a作為底物，NiBr₂·DME（10 mol %）作為催化劑，L6（11 mol %）作為配體，(MeO)₃SiH（2 equiv）作為還原劑，LiOMe（2 equiv）作為堿，在tBuOH溶劑中30 ^oC反應(yīng)，可以86%的收率得到β-選擇性胺化產(chǎn)物5a，rr為33:1。值得注意的是，當(dāng)使用L11作為配體時(shí)，可以98%的收率得到γ-選擇性的產(chǎn)物7a，rr為11:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對區(qū)域發(fā)散性β C(sp³)?H烷基化和β C(sp³)?H胺化的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)不飽和醇底物中的無痕導(dǎo)向基團(tuán)中含有各種(雜)環(huán)烷基與烷基時(shí)，均可順利反應(yīng)，分別獲得相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物3a-3k（收率為62-87%）和胺化產(chǎn)物5a-5j（收率為48-80%）。同時(shí)，具有不同鏈長度的不飽和醇底物，也能夠順利進(jìn)行鏈行走，具有獨(dú)特的β-選擇性（3a和5a vs 3l-3p和5k-5l），但對于較長鏈的底物收率略有下降，特別是在進(jìn)行β C(sp³)?H胺化時(shí)（5a vs 5k-5l）。內(nèi)烯烴，也是合適的底物。值得注意的是，E-或Z-內(nèi)烯烴均可用于β C(sp³)?H烷基化（3m），而β C(sp³)?H胺化（5l）只能使用E-烯烴。雖然三取代或1,1-二取代的烯烴，也是合適的底物，但收率較低（3q-3r和5m-5n），產(chǎn)率為42-52%。在醇官能團(tuán)附近具有取代基的不飽和醇，可生成具有精確位點(diǎn)選擇性的相應(yīng)β-異構(gòu)體（3s-3t和5o-5q），產(chǎn)率為33-73%。然而，當(dāng)使用非活化烷基碘化物（3s-3u）進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，僅獲得非對映異構(gòu)體的外消旋混合物；而在β-位C(sp³)?H胺化反應(yīng)中（5o-5q）則觀察到高度的非對映選擇性，證明了該策略的內(nèi)在復(fù)雜性。其次，一系列不同取代的烷基碘，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的烷基化產(chǎn)物3v-3z和3aa-3ao（收率為49-81%）。此外，不同烷基胺與環(huán)烷基胺，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的胺化產(chǎn)物5s-5z和5aa-5al（收率為50-82%）。值得注意的是，一系列活性的基團(tuán)，如烷氧羰基、氨基甲酸酯、腈、酮、砜和縮醛等，均與體系兼容。并且，該策略還可用于一些復(fù)雜分子的后期衍生化，如植物醇（3u和5r）、吡喃半乳糖（3ak）、奧沙普秦（3al）、奧沙西泮（3am）、替扎卡托中間體（3an）、吲哚美辛（3ao）與帕羅西?。?/span>5ai）等，產(chǎn)率為40-81%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對鎳催化不飽和醇的γ-烷基化和γ-胺化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 3）。研究結(jié)果表明，3-丁烯醇、4-己烯醇或5-庚醇分別可與多種非活化烷基碘化物及親電胺類試劑反應(yīng)，均以良好收率及區(qū)域選擇性獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（6a-6g、7a-7d、6h、7f-7i）。即便是含α-支鏈的醇類或帶有內(nèi)烯烴的底物，也可參與反應(yīng)（7e與7i）。值得注意的是，前者呈現(xiàn)高度的非對映選擇性，而后者則展現(xiàn)出明確的γ-位選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。研究表明，無痕肟導(dǎo)向基團(tuán)可通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)烷基側(cè)鏈的脫離：其一是暴露于H₂氛圍下的Pd/C催化體系（8a-8g和8k），其二是與適宜氫化物源反應(yīng)（8h-8j）。X-射線衍射分析確證了化合物8j與8i′的結(jié)構(gòu)，既明確了Ni/L11催化體系下的γ-位選擇性（8j），又揭示了8i′的反式立體化學(xué)構(gòu)型。盡管有人可能提出β-位選擇性源于烯烴異構(gòu)化形成乙烯基醚中間體，該中間體繼而與非活化烷基鹵化物或親電胺源反應(yīng)，但在實(shí)時(shí)監(jiān)測1a與2a或1a與4a的反應(yīng)過程中，通過1H NMR譜分析也未檢測到痕量乙烯基醚的存在。當(dāng)使用氘代底物1a-d₂時(shí)，在產(chǎn)物3a-d₂和5a-d₂的β-位未檢測到氘原子摻入，從而進(jìn)一步證實(shí)β-位選擇性源于五元鎳環(huán)中間體，而γ-位選擇性則可能由六元鎳環(huán)中間體介導(dǎo)（Scheme 3，bottom left）。另一方面，通過在優(yōu)化的β-位烷基化條件下可使底物2ap與1a反應(yīng)，間接證實(shí)了開殼層中間體的存在。在接近檢測限的條件下，粗反應(yīng)混合物中檢測到痕量產(chǎn)物3aq，但同時(shí)以43%收率獲得了主產(chǎn)物3ap（Scheme 3，bottom right）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Ruben Martin團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種利用肟作為無痕導(dǎo)向基團(tuán)，在不飽和醇側(cè)鏈上實(shí)現(xiàn)可切換且可預(yù)測的阻斷式鏈行走反應(yīng)新模式。位點(diǎn)選擇性通過精準(zhǔn)調(diào)控配體骨架結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)，這為在遠(yuǎn)端非官能團(tuán)化的sp³ C?H鍵位點(diǎn)引入sp³結(jié)構(gòu)提供了全新途徑。該策略的普適性與多功能性不僅拓展了鏈行走反應(yīng)的應(yīng)用邊界，更開辟了獲取藥物化學(xué)目標(biāo)化合物的非經(jīng)典逆合成解析路徑。