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生命如同一臺精密的生物計算機，其核心編程語言由DNA分子中 A、T、C、G 四種堿基構(gòu)成的64組密碼子組成。這些遺傳密碼通過 RNA 介導的翻譯過程，指導細胞利用20種標準氨基酸合成功能各異的蛋白質(zhì)。突破這一天然遺傳密碼的限制，將開啟生命編程的新維度，為生物醫(yī)學領(lǐng)域帶來革命性變革。

傳統(tǒng)的 DNA 密碼子擴展技術(shù)在真核生物系統(tǒng)中存在引發(fā)終止密碼子通讀等安全性問題1。這促使科學家將目光轉(zhuǎn)向更具可塑性的 RNA 分子。RNA 不僅擺脫了 DNA 的復制與修復限制，其天然存在的 170 余種化學修飾更為遺傳密碼的工程化改造提供了豐富素材。

2025年6月25日，北京大學化學與分子工程學院的陳鵬團隊和生命科學學院伊成器團隊合作在 Nature 發(fā)表題為RNA codon expansion via programmable pseudouridine editing and decoding 的論文，通過 RNA 假尿嘧啶 Ψ 修飾的定點編程，首次創(chuàng)造并編碼了三個 ΨCodon “密碼子”，進一步篩選并獲得了選擇性解碼 ΨCodon 的 tRNA 。該方法成功構(gòu)建了一套基于RNA修飾的新型編程語言，突破了64種密碼子和20種天然氨基酸的“中心法則”限制，可驅(qū)動活細胞將非天然氨基酸定點、精準融入蛋白質(zhì)的生物合成，實現(xiàn)蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)的化學“定制合成”，從而可實現(xiàn)對紛繁復雜的蛋白質(zhì)“變體”的精準體內(nèi)合成和原位研究。這不僅拓展了生命系統(tǒng)的設(shè)計空間，更為合成生物學和精準醫(yī)學開辟了新路徑。通過重構(gòu)生命的信息處理原件，生命編程的基本范式正在被改寫。

RNA 密碼子拓展技術(shù)：編碼和解碼全新的RNA密碼子

該研究通過開發(fā)新型 RNA 密碼子系統(tǒng)，突破了傳統(tǒng) DNA 遺傳密碼的 64 種密碼子限制，實現(xiàn)了對非天然氨基酸的精準編碼與解碼。研究團隊采用序列特異性的假尿苷（Ψ）修飾技術(shù)，利用向?qū)?RNA 在目標轉(zhuǎn)錄本的 UGA 終止密碼子上引入 Ψ 修飾，成功構(gòu)建了新型人工密碼子"ΨGA"（這類修飾的終止密碼子統(tǒng)稱為 ΨCodon ），為蛋白質(zhì)的定制合成和工程改造提供了全新的編碼工具（圖1）。

為實現(xiàn) ΨCodon 的高效解碼，研究者基于合成酶-tRNA 的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了飽和單點突變文庫，并通過篩選獲得了具有高度密碼子偏好性的 tRNA 變體（ΨGA-tRNAPyl）。該 tRNA 變體在多種報告系統(tǒng)中均表現(xiàn)出對 ΨGA 的特異性識別能力，確保其解碼過程不會干擾天然 UGA 終止密碼子的正常功能。最終，通過整合 ΨGA 編碼模塊與 ΨGA-tRNAPyl 解碼模塊，研究團隊成功構(gòu)建了 RCE(ΨGA) 系統(tǒng)，為人工設(shè)計功能性蛋白質(zhì)開辟了新途徑。

　　圖1. RNA 密碼子拓展策略示意圖。該策略包含編碼和解碼兩個核心過程，從而實現(xiàn)非天然氨基酸的特異性插入。

RCE系統(tǒng)具有更高的全局特異性

成功構(gòu)建 RCE(ΨGA) 系統(tǒng)后，研究團隊采用多種組學方式對該技術(shù)的全局特異性進行了系統(tǒng)性驗證。首先，通過前期開發(fā)的Ψ修飾測序技術(shù) "PRAISE"，在全轉(zhuǎn)錄組水平檢測發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)僅產(chǎn)生少量脫靶修飾，且未影響正常終止密碼子。進一步，研究團隊采用核糖體分析技術(shù)評估翻譯組特異性，結(jié)果顯示 RCE 系統(tǒng)能精準識別 ΨGA 密碼子進行翻譯，同時全轉(zhuǎn)錄組中 UGA 密碼子的非特異性通讀率顯著低于傳統(tǒng)遺傳密碼擴展技術(shù)（Genetic Code Expansion）。

為全面評估翻譯產(chǎn)物的特異性，研究團隊利用利用非天然氨基酸TetBu分子的四嗪基團，與反式環(huán)辛烯偶聯(lián)的生物素分子的成鍵反應，實現(xiàn)了全蛋白質(zhì)組范圍內(nèi)非天然氨基酸插入位點的精準檢測。蛋白質(zhì)組學分析表明，RCE系統(tǒng)的脫靶蛋白數(shù)量較傳統(tǒng)GCE技術(shù)顯著減少，GO功能富集分析進一步證實其對關(guān)鍵生物學通路無明顯干擾（圖2）。

綜合轉(zhuǎn)錄組、翻譯組和蛋白質(zhì)組三個層面的分析結(jié)果，充分證明 RCE 技術(shù)通過 Ψ 修飾密碼子的特異性編解碼，實現(xiàn)了非天然氨基酸的高精準插入并顯著降低了脫靶效應。

　　圖2. 蛋白質(zhì)組分析顯示RCE系統(tǒng)在全蛋白質(zhì)組中具有全局特異性。

RCE密碼子的拓展

研究團隊進一步拓展了 RCE 系統(tǒng)的密碼子范圍。通過采用與 ΨGA-tRNA^Pyl 類似的篩選策略，成功獲得了針對 ΨAA 和 ΨAG 密碼子的特異性 tRNA 解碼器。實驗驗證表明，這三種 tRNA 解碼器（ΨGA-tRNA^Pyl、ΨAA-tRNA^Pyl和ΨAG-tRNA^Pyl）表現(xiàn)出優(yōu)異的正交性：每個解碼器僅識別其對應的 ΨCodon ，而不會通讀其他類型的 Ψ 修飾密碼子（圖3）。

　　圖3. 三對 ΨCodon: (ΨCodon)-tRNAPyl 具有專一性，兩兩正交。

RCE系統(tǒng)的應用

研究團隊通過 RCE 系統(tǒng)實現(xiàn)了蛋白質(zhì)功能的精準調(diào)控。以 Src 激酶為研究對象，研究人員在其催化活性中心特異性插入含反式環(huán)辛烯基團的非天然賴氨酸（TCOK），成功構(gòu)建了化學可激活的激酶突變體。實驗證實，該系統(tǒng)能高效識別 ΨGA 密碼子并準確插入 TCOK ，形成活性被暫時"鎖定"的激酶。當加入四嗪（Tz）分子后，TCOK 被剪切恢復為天然賴氨酸，從而釋放激酶活性。通過免疫印跡和磷酸化蛋白質(zhì)組學分析，研究團隊驗證了該系統(tǒng)的精確調(diào)控能力，證明 RCE 系統(tǒng)特異、高效地實現(xiàn)功能性非天然氨基酸的插入。

　　圖4. RCE系統(tǒng)特異、高效地實現(xiàn)功能性非天然氨基酸的插入從而調(diào)控Src激酶活性。

研究團隊進一步驗證了 RCE 系統(tǒng)的普適性，成功利用 ΨAG 密碼子及其對應 tRNA 解碼器，在腫瘤抑制蛋白 p53 的關(guān)鍵核定位序列中精準插入TCOK非天然氨基酸。實驗證實，該系統(tǒng)能實現(xiàn)對 p53 蛋白入核過程的時空特異性化學操控。這一突破性進展不僅體現(xiàn)了RCE系統(tǒng)在蛋白質(zhì)工程中的應用前景，更為合成生物學和生物醫(yī)學研究提供了全新的工具平臺。

本研究通過開發(fā) ΨGA、ΨAA 和 ΨAG 三種新型RNA 密碼子，建立了具有高度特異性的遺傳密碼擴展系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以實現(xiàn)非天然氨基酸的精準插入，并支持具有化學成鍵/斷鍵活性的功能基團整合，為蛋白質(zhì)在活細胞內(nèi)的定制合成和工程改造提供了全新策略。這項研究不僅突破了天然遺傳密碼的限制，更為合成生物學和精準醫(yī)學研究提供了革命性的工具平臺，為未來設(shè)計人工生物系統(tǒng)和開發(fā)新型生物療法奠定了重要基礎(chǔ)。

陳鵬教授、伊成器教授為本文的共同通訊作者。北京大學前沿交叉學科研究院2019級博士研究生劉江樂、北京大學生命科學學院博士后閆學青博士、前沿交叉學科研究院2020級博士研究生烏浩為本文的共同第一作者。

本工作獲得科技部、農(nóng)業(yè)部、國家自然科學基金委、北京市科學技術(shù)委員會、北京分子科學國家研究中心、新基石基金會和科學探索獎等項目的支持。

此外，北京大學核糖核酸北京研究中心和北京科學智能研究院溫翰研究員提供了核酸分子理論計算的專業(yè)指導意見；上?？萍即髮W劉如娟課題組也在核酸分子生化檢測方面做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09165-x