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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來，基于張力釋放的交叉偶聯(lián)策略在復(fù)雜分子骨架構(gòu)建領(lǐng)域獲得了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注，其在制備藥物化學(xué)中的生物電子等排體方面表現(xiàn)尤為突出。盡管環(huán)丙烷和雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs）的反應(yīng)活性已得到了化學(xué)家們的廣泛研究，但更高級同系物正逐漸成為合成領(lǐng)域的重要底物。以房烷酮類化合物的斷裂偶聯(lián)方法為例，其雖展現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力，但目前仍存在底物適用范圍有限的問題。最近，英國曼徹斯特大學(xué)David J. Procter課題組研究開發(fā)了一種溫和、原子經(jīng)濟的二碘化釤（Sml₂）催化新方法，可實現(xiàn)烷基/芳基房烷酮與烯烴的斷裂偶聯(lián)反應(yīng)，從而獲得官能團化的降冰片烷結(jié)構(gòu)單元。該策略可以實現(xiàn)經(jīng)典環(huán)加成方法中難以獲得的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，更展現(xiàn)出可進一步官能化修飾的巨大潛力（Figure 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以房烷酮1a作為模板底物，丙烯腈作為偶聯(lián)配偶體，對此反應(yīng)進行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (1.0 equiv), 丙烯腈(2.5 equiv), SmI₂ (15 mol%)，在THF (0.1 M)中-10 °C反應(yīng)30分鐘可以以> 99%的核磁產(chǎn)率，dr = 2.8:1得到產(chǎn)物2a（entry 2）。

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隨后，作者在最優(yōu)反應(yīng)條件下評估了反應(yīng)的耐受性（Scheme 1）。提高反應(yīng)濃度導(dǎo)致產(chǎn)物2a收率適度下降，而降低濃度無影響；升溫會降低產(chǎn)率，降溫雖不利于轉(zhuǎn)化但延長反應(yīng)時間可能改善-20 ^oC下的轉(zhuǎn)化率。Sm金屬的批次差異會影響SmI₂催化活性。當(dāng)使用經(jīng)真空加熱活化的舊批次釤制備的SmI₂雖具催化能力但產(chǎn)率降低，凸顯了SmI₂質(zhì)量的重要性。添加5μL H₂O會導(dǎo)致原料完全回收且無產(chǎn)物生成；暴露于氧氣環(huán)境（移除氮氣入口或注入1mL空氣）會逐步降低產(chǎn)率。將催化劑負載量降至5 mol%時僅能檢測到痕量產(chǎn)物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在SmI?催化最優(yōu)條件下，作者系統(tǒng)評估了房烷酮與烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)適用范圍（Scheme 2）。含伯烷基取代基的房烷酮以良好至優(yōu)異收率生成降冰片烷酮產(chǎn)物（2a-2i，63-93%）；含仲烷基取代基的空間位阻底物也能有效參與催化偶聯(lián)，以良好收率得到2j-2l（82-85%），但叔丁基酮底物產(chǎn)率顯著降低（2m）。該反應(yīng)不僅適用于烷基房烷酮，芳基房烷酮同樣能以良好收率生成降冰片烷產(chǎn)物（2n-2p），且兼容吸電子（2o）與給電子（2p）取代基以及雜芳基（2q-2r）。反應(yīng)展現(xiàn)出優(yōu)異的官能團耐受性，可兼容醚鍵（2e, 2l, 2p）、烯基（2h）、縮醛（2i）、氟原子（2o）、吲哚（2f）、噁唑（2g）、呋喃（2q）和噻吩（2r）等結(jié)構(gòu)。值得注意的是，源自非甾體抗炎藥奧沙普秦的房烷衍生物也能高效參與反應(yīng)，以85%收率得到產(chǎn)物2g。盡管存在潛在的五元環(huán)環(huán)化競爭反應(yīng)，含端烯的底物仍順利發(fā)生偶聯(lián)得到2h。此外，所有偶聯(lián)反應(yīng)均呈現(xiàn)完全的區(qū)域選擇性和中等的非對映選擇性（dr值約3:1）。產(chǎn)物可通過差向異構(gòu)化獲得單一非對映異構(gòu)體，例如2a的粗混合物經(jīng)堿性差向異構(gòu)化/腈基水解后，能以81%總收率得到單一exo-構(gòu)型降冰片烷酮酸。需特別指出，烷基房烷酮主要生成exo-非對映異構(gòu)體（2a-2m），而芳基房烷酮則優(yōu)先形成endo-異構(gòu)體（2n-2r）。此外，作者通過X-射線晶體學(xué)分析確認了2j-exo與2o-endo主要異構(gòu)體的相對立體構(gòu)型。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者研究了烷基房烷酮1a與其他缺電子烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 3）。除丙烯腈外，丙烯酸酯類化合物也能作為有效的偶聯(lián)配偶體，在SmI?催化下以41-83%的收率得到相應(yīng)的降冰片烷酮產(chǎn)物2s-2z。該過程成功兼容炔基（2u）、三氟甲基（2v）、醚鍵（2w）、氨基（2x）和氯原子（2y）等官能團。乙烯基砜和乙烯基磺酸酯同樣可作為偶聯(lián)配偶體，以71-91%的收率生成2aa-2ac。此外，烷基房烷酮1b與兩種丙烯酸酯及一種乙烯基磺酸酯均可順利偶聯(lián)，以高產(chǎn)率得到2ad–2af。雖然這些偶聯(lián)反應(yīng)的非對映選擇性控制有限，但產(chǎn)物可通過差向異構(gòu)化獲得單一非對映異構(gòu)體。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入探究該反應(yīng)的適用范圍，作者制備了橋頭取代的房烷酮底物1s，并在標(biāo)準催化條件下進行偶聯(lián)反應(yīng)，可以以83-93%的產(chǎn)率獲得了降冰片烷類產(chǎn)物2ag-2aj（Scheme 4）。該結(jié)果表明叔烷基自由基可作為有效中間體參與分子間偶聯(lián)過程。此外，作者通過X-射線晶體學(xué)分析確認了產(chǎn)物2ai-exo的立體結(jié)構(gòu)（Scheme 4）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者通過計算研究探究了SmI?催化房烷酮1a與丙烯腈偶聯(lián)的機理（Scheme 5）。計算結(jié)果表明，酮通過內(nèi)球型單電子轉(zhuǎn)移（能壘15.5 kcal mol?1）形成羰基自由基中間體Int I，隨后經(jīng)張力釋放驅(qū)動的斷裂（能壘15.9 kcal mol?1）生成Int II；該中間體與丙烯腈通過低能壘過渡態(tài)（endo路徑4.2 kcal mol?1，exo路徑0.4 kcal mol?1）結(jié)合，經(jīng)環(huán)化/電子回傳最終生成產(chǎn)物。整體能壘略高于高張力BCB酮偶聯(lián)體系。

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與苯環(huán)相比，降冰片烷環(huán)系可提供獨特的空間構(gòu)型。X-射線結(jié)構(gòu)分析顯示：代表性產(chǎn)物2j-exo和2o-endo的C1─C2鍵長（1.557/1.546 ?）均大于2-酮苯甲腈3的類似鍵（1.409 ?），鍵角φ1/φ2略小，且扭轉(zhuǎn)角?顯著更大（2o-endo: 69.0°；2j-exo: 48.3°；3: 2.9°），證明降冰片烷可作為苯環(huán)的剛性替代物（Scheme 6A）。

克級規(guī)模實驗（5.0 mmol）可以以79%收率得到2a（exo:endo = 2.7:1）。通過差向異構(gòu)化可便捷獲得單一異構(gòu)體：如2a的氰基可以水解得到exo-羧酸4 (99%)，并可進一步轉(zhuǎn)化為酯2s-exo (99%)、二氫噠嗪酮5(72%)、Beckmann重排酰胺6 (57%)和7 (19%)、Curtius重排氨基甲酸酯8 (81%)等衍生物。2a還可選擇性還原為伯醇9 (40%)；含丙炔酯的2u能進行Cadiot-Chodkiewicz偶聯(lián)得二炔10 (58%)、利用點擊化學(xué)得到三唑12 (77%)；2a的非對映異構(gòu)混合物可用堿處理生成環(huán)狀烯酰胺11 (45%)（Scheme 6B）。

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