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二聚環(huán)色胺生物堿（Bis(cyclotryptamine)）具有多稠合/橋環(huán)骨架以及多達(dá)四個(gè)連續(xù)的立體中心，其中包括鄰位季碳手性中心。自1888年分離得到臘梅堿至今，人類對(duì)于二聚環(huán)色胺類生物堿的研究持續(xù)了137年之久。這一家族分子結(jié)構(gòu)與活性吸引著全球科學(xué)家的廣泛關(guān)注。Psychotriadine (1) 是其中一類具有哌啶并吲哚啉類別的生物堿（圖1a中的A–B–C環(huán)系）。2020年，Garg及其同事采用基于對(duì)稱性的策略，以固相光脫羰反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了(±)- psychotriadine的15步全合成。然而圍繞這一分子仍有以下待為解決的問題：

(a) 天然產(chǎn)物psychotriadine的絕對(duì)構(gòu)型是什么？

(b) 其生源合成推定的類似物tetrahydropsychotriadine是否存在，我們能否在分離之前實(shí)現(xiàn)全合成？

(c) 這些化合物具有怎樣的生物學(xué)功能？

(d) 是否可發(fā)展基于非對(duì)稱設(shè)計(jì)的合成新策略，對(duì)于Psychotriadine具有的相鄰全碳季碳手性中心以及兩個(gè)脒基結(jié)構(gòu)凝聚起來(lái)的6/5/6/6/5/6稠環(huán)結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)潔高效不對(duì)稱的全合成。

圖1 代表性的二聚環(huán)色胺生物堿

天然產(chǎn)物(?)-psychotriadine的不對(duì)稱全合成

合成從商業(yè)可得的化合物6出發(fā)，經(jīng)過不對(duì)稱的Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排（MECR）得到氧化吲哚8，再經(jīng)脫保護(hù)和Ti(IV)介導(dǎo)的親核環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建目標(biāo)分子中的A-B-C三環(huán)體系得到化合物9。臭氧切斷以及隨后的Fischer吲哚化/Plancher重排反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需的五環(huán)骨架化合物3。經(jīng)過簡(jiǎn)單的三步官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到五環(huán)化合物10。作者實(shí)現(xiàn)了一個(gè)分子內(nèi)氯代立體選擇性骨架遷移（skeletal hopping）的串聯(lián)轉(zhuǎn)化。作者推測(cè)反應(yīng)經(jīng)由形成的11a（作為內(nèi)部Cl⁺源）進(jìn)行吲哚去芳構(gòu)化得到11b，隨后發(fā)生質(zhì)子轉(zhuǎn)移，亞胺被MeNH基團(tuán)捕獲得到11c，最后通過11d進(jìn)行立體專一性的環(huán)收縮，以72%的收率得到產(chǎn)物(-)-psychotriadine (1, 90% ee)。C3和C3'的S,S構(gòu)型通過X射線晶體學(xué)得以驗(yàn)證。至此，作者僅用12步（LLS）即可實(shí)現(xiàn) (–)-psychotriadine (1)的對(duì)映選擇性全合成（256 mg），為后續(xù)的生物學(xué)研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。

同時(shí)，基于生物合成的分析，作者推定tetrahydro-psychotriadine (2) 應(yīng)該是天然產(chǎn)物1的同系物，并成功利用DIBAL-H還原以39%的收率得到了所需的tetrahydro-psychotriadine (2)，其結(jié)構(gòu)也得到了X射線晶體學(xué)驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，作者發(fā)現(xiàn)化合物2在乙酸水溶液中加熱過夜后可轉(zhuǎn)化為 (+)-calycanthine (26)，為說(shuō)明2作為二聚環(huán)色胺生物堿家族生物同系物提供了結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化關(guān)聯(lián)的依據(jù)。

Scheme 1 天然產(chǎn)物(?)-psychotriadine的不對(duì)稱全合成

作用靶點(diǎn)與生物學(xué)功能解析

實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物全合成并非研究的終點(diǎn)，作者對(duì)這些天然產(chǎn)物及其類似物的生物功能深感興趣。膽固醇代謝紊亂和神經(jīng)炎癥與阿爾茨海默?。?/span>AD）密切相關(guān)。LXR-ABCA1/APOE通路是連接AD中膽固醇代謝、Aβ病理和神經(jīng)炎癥的核心樞紐，使得LXR成為AD藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。基于上述機(jī)制，作者通過表面等離子共振（SPR）技術(shù)篩選了所有合成中間體。其中，化合物10及S-10對(duì)兩種LXR亞型均表現(xiàn)出最佳的結(jié)合能力，對(duì)LXRα的K_D值分別為1.22 μM (S-10) 和 2.56 μM (10)，對(duì)LXRβ的K_D值分別為0.79 μM (S-10) 和 2.74 μM (10)。此外，熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)表明，這兩種化合物能夠激活LXRα和LXRβ的轉(zhuǎn)錄活性。為評(píng)估化合物對(duì)AD的潛在治療作用，作者在小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2細(xì)胞中進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，化合物S-10和10能顯著提高ABCA1和APOE的mRNA和蛋白水平。而且S-10和10對(duì)APOE mRNA和蛋白水平的上調(diào)作用顯著高于陽(yáng)性對(duì)照（T0 = T0901317；見scheme 3E和3F），展現(xiàn)了它們作為先導(dǎo)化合物開發(fā)的潛力。

Scheme 2 作用靶點(diǎn)與生物學(xué)功能解析

綜上所述，作者僅需12步即可高效完成256毫克天然產(chǎn)物(?)-psychotriadine的對(duì)映選擇性全合成，通過X射線晶體學(xué)分析確定了絕對(duì)構(gòu)型，為解析天然psychotriadine的構(gòu)型提供了關(guān)鍵依據(jù)。此外，其研究還進(jìn)一步通過立體選擇性還原合成了生物同源物tetrahydro-psychotriadine，證實(shí)了同系物的可及性和生源假說(shuō)。在尚未被研究過的生物學(xué)活性方面，研究發(fā)現(xiàn)合成中間體S-10與10能夠作為高效的肝X受體（LXRs）激動(dòng)劑，顯著上調(diào)ABCA1和APOE的蛋白表達(dá)水平，展現(xiàn)出作為阿爾茨海默癥治療藥物先導(dǎo)化合物的良好潛力。

本文的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院，通訊作者徐濤教授是國(guó)家“海外高層次人才”，國(guó)家優(yōu)青基金獲得者。文章共同第一作者是醫(yī)藥學(xué)院博士生楊慶星和歐陽(yáng)晗依以及醫(yī)藥學(xué)院畢業(yè)生于海勇博士，碩士生李法順也參與了論文的相關(guān)研究。

課題組主頁(yè)：https://www.x-mol.com/groups/tao_XU