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上海交大章雪晴團(tuán)隊在Nature子刊發(fā)表吸入式RNA療法克服肺癌物理/免疫雙重屏障的研究成果并為實體瘤免疫治療提供新思路

來源：化學(xué)加APP      2025-09-03
導(dǎo)讀：盡管免疫療法在腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展，但其在實體瘤中的應(yīng)用仍面臨重大挑戰(zhàn)。實體瘤中過度沉積與交聯(lián)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）會形成致密的物理屏障，限制T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部的浸潤。即使部分T細(xì)胞能夠進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，其功能也常受到免疫抑制性微環(huán)境的限制，導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)顯著削弱。由此，CAR-T療法在實體瘤中的臨床療效始終未能重現(xiàn)其在血液腫瘤中的突破性成功。此外，缺乏器官特異性的遞送系統(tǒng)也極大限制了藥物在病灶部位的富集。以肺癌為例，全身給藥途徑下藥物在病灶部位的分布有限，難以實現(xiàn)治療所需水平的肺部遞送并維持有效藥物濃度，進(jìn)一步增加了治療難度。 近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院章雪晴團(tuán)隊聯(lián)合新澤西理工學(xué)院許曉陽團(tuán)隊在Nature Communications上發(fā)表了題為“Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA”的研究論文。該研究開發(fā)了一種吸入式肺靶向RNA療法，結(jié)合mRNA 介導(dǎo)的抗體療法與 siRNA 介導(dǎo)的免疫檢查點阻斷策略，有效突破了肺癌治療面臨的物理與免疫雙重屏障，顯著增強(qiáng)局部免疫應(yīng)答，為肺癌免疫治療提供了全新的策略與應(yīng)用前景。上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士研究生胡斌為該論文的第一作者，上海交通大學(xué)藥學(xué)院為第一和責(zé)任通訊單位。
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正文

盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（DDR1）是一種受體酪氨酸激酶，在多種實體瘤中呈高水平表達(dá)。其胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）可在金屬蛋白酶作用下脫落，并與膠原蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)膠原纖維形成致密有序的排列，從而在腫瘤周圍構(gòu)建物理屏障，限制T細(xì)胞浸潤。為突破這一障礙，研究人員設(shè)計了抗DDR1單鏈抗體（anti-DDR1 scFv）及編碼抗DDR1單鏈抗體的mRNA（mscFv），并與靶向PD-L1的siRNA（siPD-L1）共同封裝于適用于經(jīng)呼吸道向肺部遞送RNA的吸入式LNP中，通過吸入給藥方式遞送至肺部腫瘤病灶部位。經(jīng)轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞可分泌anti-DDR1 scFv，與DDR1 ECD結(jié)合，阻斷其與膠原蛋白的相互作用，通過調(diào)節(jié)肺膠原纖維排列模式和腫瘤組織的力學(xué)性質(zhì)，降低ECM屏障效應(yīng)，重塑有利于免疫細(xì)胞浸潤的腫瘤微環(huán)境。同時，siPD-L1能夠沉默腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，緩解免疫抑制，使浸潤的T細(xì)胞得以發(fā)揮殺傷作用。這項工作建立了"吸入靶向遞送-基質(zhì)重塑-免疫激活"的治療新策略，通過協(xié)同緩解肺癌TME物理屏障和免疫抑制，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。
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吸入mscFv/siPD-L1@LNP 誘導(dǎo)肺部抗腫瘤免疫的示意圖

在原位及轉(zhuǎn)移性肺癌小鼠模型中，吸入mscFv/siPD-L1@LNP能夠有效降低腫瘤ECM中膠原纖維的對齊系數(shù)和長度，削弱腫瘤組織的力學(xué)強(qiáng)度，從而顯著促進(jìn) T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞和 NKT 細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤，同時通過降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞及免疫抑制性分子的水平，協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，最終有效抑制腫瘤生長并延長小鼠的總體生存期。

鑒于多種癌癥普遍存在以免疫浸潤不足和免疫抑制為特征的不良腫瘤微環(huán)境，該策略在實體瘤治療中展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力，為改善其他臨床療效受限的癌癥免疫療法提供了新思路。


作者簡介

章雪晴博士，上海交通大學(xué)藥學(xué)院博導(dǎo)。研究方向為核酸遞送系統(tǒng)和RNA藥物研發(fā)。于麻省理工學(xué)院Robert Langer教授實驗室完成博后研究工作，2017年12月回國任職。共發(fā)表了60余篇SCI，包括Nature Communications、Science Advances、Science Translational Medicine、Advanced Materials、PNAS等，總引用超過8000次，包括5篇ESI高被引；17項專利獲批，包括3項美國專利。主持國自然基金、科技部國家生物藥技術(shù)創(chuàng)新中心“揭榜掛帥”重點項目、國家重點研發(fā)計劃（課題）等多個項目。入選教育部“長江學(xué)者”獎勵計劃，中組部“國家高層次引進(jìn)人才”青年項目、上海市“明珠計劃”、江蘇省“雙創(chuàng)計劃”領(lǐng)軍人才等。2項mRNA疫苗項目分別獲得中國CDE和美國FDA的I類新藥臨床試驗許可。

文獻(xiàn)詳情：

Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA
Bin Hu, William Stewart, Qijing Chen, Chenshuang Zhang, Zhixiang Liu, Xiaoyang Xu & Xue-Qing Zhang
Nat Commun,2025
https://doi.org/10.1038/s41467-025-63415-0
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