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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2020年，中南民族大學(xué)劉吉開和馮濤團(tuán)隊(duì)從脆柄菇屬真菌發(fā)酵液中分離出了psathyrins A和B兩種二萜天然產(chǎn)物。該類分子具有前所未有的6/4/5/5四環(huán)骨架，含七個(gè)連續(xù)手性中心（包括三個(gè)全碳季碳中心），其環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)存在顯著環(huán)張力。生物活性測試顯示其對(duì)金黃色葡萄球菌和腸沙門氏菌有微弱抑制活性（MIC₅₀分別為14-23 μg/mL和78-102 μg/mL）。生物合成途徑起始于GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate），通過多烯環(huán)化、氫遷移等步驟形成關(guān)鍵中間體。近日，美國埃默里大學(xué)代明驥課題組基于對(duì)萜類天然產(chǎn)物全合成及金屬催化氫原子轉(zhuǎn)移（MHAT）自由基環(huán)化技術(shù)的長期研究，選擇psathyrin A作為目標(biāo)分子，重點(diǎn)采用MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化策略構(gòu)建其高張力環(huán)丁烷核心骨架，而非縮環(huán)和 [2+2]環(huán)加成方法。逆合成分析表明，以前體化合物9為關(guān)鍵中間體，通過金催化Conia-ene反應(yīng)、Suzuki-Miyaura偶聯(lián)等步驟構(gòu)建五元環(huán)及季碳中心，最終實(shí)現(xiàn)四環(huán)骨架的立體可控合成。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的合成路線始于串聯(lián)銅催化異丙基格氏試劑的對(duì)映選擇性共軛加成反應(yīng)，并隨后與18進(jìn)行丙炔基化將化合物16轉(zhuǎn)化為20（Scheme 1）。該化合物的對(duì)映體曾在作者peyssonnoside A的全合成中得到。在此研究中，作者使用手性N-雜環(huán)卡賓（NHC）配體19，實(shí)現(xiàn)了多克級(jí)規(guī)模的合成，以87%的收率和81%的對(duì)映選擇性得到產(chǎn)物20。隨后采用Comins的策略將20轉(zhuǎn)化為乙烯基三氟甲磺酸酯15后，通過與市售的(4-甲氧基苯基)硼酸21進(jìn)行Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以70%的收率得到22。使用間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）對(duì)22進(jìn)行親電環(huán)氧化反應(yīng)可以得到環(huán)氧化物23。有趣的是，在氘代氯仿中進(jìn)行NMR分析時(shí)，23開始發(fā)生Meinwald重排生成酮24。為加速重排進(jìn)程，可以向反應(yīng)體系中加入對(duì)甲苯磺酸，從而以87%的收率獲得酮24。值得注意的是，后續(xù)的Au(I)催化Conia-ene環(huán)化反應(yīng)無需預(yù)先形成硅烯醇醚，這可能是由于C1位α-質(zhì)子的酸性所致。在甲苯溶液中，使用AuCl(PPh?)和AgOTf與24反應(yīng)，可以以81%的收率得到雙環(huán)產(chǎn)物25，其環(huán)連接處具有鄰位全碳季碳中心，為后續(xù)進(jìn)行MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化構(gòu)建四元環(huán)及第三個(gè)全碳季碳中心奠定了基礎(chǔ)。

遺憾的是，作者未能通過氧化脫芳構(gòu)化策略制備類似10a的底物，因?yàn)镃14酮羰基會(huì)與新形成的二烯酮進(jìn)一步反應(yīng)導(dǎo)致副反應(yīng)。此外，使用底物25進(jìn)行自由基環(huán)化的嘗試也未成功。因此作者轉(zhuǎn)向制備烯酮底物27：首先用LiAlH?將25的酮羰基還原為仲醇，隨后通過一鍋法的伯奇還原和水解反應(yīng)，再對(duì)仲醇進(jìn)行乙酸酯保護(hù)，順利得到26。接下來的雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性，由于該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，且非對(duì)映選擇性對(duì)反應(yīng)時(shí)間、溫度和規(guī)模敏感。當(dāng)使用1.79克26在0 °C下用HCl（1.0 M乙醚溶液）于THF中反應(yīng)6小時(shí)，轉(zhuǎn)化率約為30%?；厥盏脑辖?jīng)相同條件再次反應(yīng)，循環(huán)兩次后以61%收率（dr = 8.5/1）得到產(chǎn)物27，其余原料得以回收以避免大量損失。令人欣喜的是，主要非對(duì)映異構(gòu)體在C2位具有所需立體構(gòu)型。接下來，利用Baran還原烯烴偶聯(lián)條件（Fe(acac)?, PhSiH?, EtOH），化合物27經(jīng)歷MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化，以88%的收率得到28，充分展示了MHAT化學(xué)在構(gòu)建張力環(huán)體系中的高效性。

在獲得四環(huán)產(chǎn)物28后，作者著手進(jìn)行外圍官能團(tuán)修飾以完成(?)-psathyrin A的全合成。C5酮羰基除促進(jìn)MHAT自由基環(huán)化外，還可通過一鍋法Rubottom氧化（選擇性形成硅烯醇醚并進(jìn)行二羥基化）在C6位引入羥基，以51%的產(chǎn)率得到29。生成的仲醇用TBS醚保護(hù)后，基于Mander的策略在C4位引入甲酸酯，該羧酸酯是目標(biāo)分子中羥甲基的前體。隨后的一鍋法α-硒化和氧化順式消除以78%的收率得到化合物30。此時(shí)需將C5酮基還原為亞甲基，使30轉(zhuǎn)化為31。該轉(zhuǎn)化通過Luche還原和Barton-McCombie脫氧過程實(shí)現(xiàn)。值得注意的是，張力環(huán)丁烷在該自由基脫氧過程中保持穩(wěn)定。接著用DIBAL-H還原31的羧酸酯和乙酸酯基團(tuán)，所得伯醇選擇性保護(hù)為TBS醚，以94%收率得到32。最后通過IBX氧化C4位仲醇，并用HF/吡啶脫除兩個(gè)TBS保護(hù)基，最終以19步完成(?)-psathyrin A的全合成。值得強(qiáng)調(diào)的是，雖然從自由基環(huán)化產(chǎn)物28到(?)-psathyrin A（1）需要9步反應(yīng)，但由于各步反應(yīng)時(shí)間短且效率高，整個(gè)反應(yīng)可在2天內(nèi)完成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）